アポトーシス誘導シグナル伝達系制御を介した抗癌剤耐性卵巣癌治療の試み

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671539
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 皆川 幸久 鳥取大学, 医学部, 講師 (70190692)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寺川 直樹 鳥取大学, 医学部, 教授 (90163906) ; 紀川 純三 鳥取大学, 医学部, 助教授 (00177784) ; 金森 康展 鳥取大学, 医学部, 助手 (70283984)
• Keywords: 卵巣癌 / アポトーシス / 抗癌剤耐性 / シスプラチン / p53

Research Abstract

アポトーシス誘導シグナル伝達系の制御による抗癌剤耐性卵巣癌治療の基礎的知見を得ることを目的として,シスプラチン(CDDP)耐性細胞株およびp53欠損卵巣細胞株SKOV-3細胞用いた実験から以下の知見を得た.1.P53遺伝子導入による抗癌剤感受性への影響(1)P53蛋白機能が抑制されているHeLa細胞およびSKOV-3細胞ではp53遺伝子(AxCAp53)導入により細胞増殖抑制とCDDP感受性増強ががみられたのに対して,CDDP耐性HeLa細胞(HeLa/CDDP細胞)では細胞増殖抑制もCDDP感受性増強もみられなかった.(2)HeLa細胞,HeLa/CDDP細胞,SKOV-3細胞でAxCAp53導入によるpacitaxelの感受性増強はみられなかった.2.抗癌剤とP53遺伝子導入併用によるアポトーシス誘導とアポトーシス関連遺伝子・蛋白の動向(1)equitoxic doseのCDDP,VP-16によるアポトーシス誘導時,SKOV-3細胞ではp53遺伝子下流のbax蛋白発現の増強が観察され,AxCAp53導入によりDNA断片化を生じ,抗癌剤との併用によりDNA断片化率は上昇し,bax蛋白発現はさらに増強した.一方,HeLa細胞,HeLa/CDDP細胞においては,抗癌剤暴露によるbax蛋白発現の増強は認められず,AxCAp53導入またはCDDPとの併用によりp53蛋白の過剰発現がみられたが,ICE遺伝子の発現とDNA断片化はHeLa細胞においてのみ認められた.(2)HeLa/CDDP細胞およびCDDP耐性上皮性卵巣癌細胞KFr細胞は共にpaclitaxelに対する随伴感受性を示したが,いずれも親細胞に比較してDNA断片化は軽度であった.また.HeLa細胞,HeLa/CDDP細胞でpaclitaxelとAxCAp53併用によるDNA断片化の増強はみられず,bax蛋白発現も観察されなかった.また,paclitaxelによりc-Mos遺伝子・蛋白の発現増強がHeLa細胞で観察された.以上の成績から,CDDP耐性細胞はp53依存性および非依存性にapoptosis耐性に陥っていること,paclitaxelによるアポトーシスはp53非依存性シグナル伝達系を介している可能性が示唆された.現在,アポトーシス耐性癌細胞の耐性解除を目的としてp53非依存性アポトーシスシグナル伝達系の可能性が示唆されているgadd 153遺伝子の発現状況を検索中である.

Research Products

• [Publications] Kigawa Junzo: "Glutathione concentration may be a useful predictor of response to second-line chemotherapy in patients with ovarian cancer." Cancer. 82・4. 697-702 (1998)
• [Publications] Oishi Tetsuro: "Alteration of telomerase activity associated with development and extension of epithelial ovarian cancer." Obstet Gynecol. 91・4. 568-571 (1998)
• [Publications] Kigawa Junzo: "Gamma-glutamyl cysteine synthetase up-regulates glutathione and multidrug resistance-associated protein in patients with chemoresistant epithelial ovarian cancer." Clin Cancer Res. 4・7. 1734-1741 (1998)
• [Publications] Okada Makoto: "Alterations of the p53 gene an p53 protein expression in epithelial ovarian cancer before and after chemotherapy." Int J Clin Oncol. 3・4. 191-203 (1998)
• [Publications] Kanamori Yasunobu: "A newly developed adenovirus-mediated transfer of a wild-type p53 gene increases sensitivity to cis-diamminedichloroplatinum (II) in p53-deleted ovarian cancer cells." Eur J Cancer. 34・11. 1802-1806 (1998)