1999 Fiscal Year Annual Research Report
骨芽細胞分化に関するサイトカイン細胞内シグナル伝達の機能的解析
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10671739
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
西村 理行 大阪大学, 歯学部, 助教授 (60294112)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
米田 俊之 大阪大学, 歯学部, 教授 (80142313)
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| Keywords | 骨芽細胞 / IL-6シグナリング / JAKキナーゼ / STAT / MAPキナーゼ / BMP / Smad / Cbfa1 |
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| Research Abstract |
1.インターロイキン6(IL-6)の骨芽細胞分化誘導作用
未分化間葉系細胞C3H10T1/2を用いて、IL-6が未分化間葉系細胞の骨芽細胞への分化を誘導できるか否かを検討した結果、IL-6は可溶性IL-6レセプター(sIL-6R)存在下において、C3H10T1/2を骨芽細胞誘導できることが明らかとなった。さらにIL-6ファミリーであるオンコスタチンMも同様の活性を示した。
2.骨芽細胞分化に関わるIL-6細胞内シグナリングの解析
C3H10T1/2の骨芽細胞分化に伴って、IL-6/sIL-6Rが、IL-6の受容体であるgp130をチロシンリン酸化し、IL-6細胞内シグナルを担うJAK1,2キナーゼおよびSTAT1,3を活性化することが明らかになった。さらにIL-6/sIL-6Rは、JAK/STATシグナル伝達経路とは異なる重要な細胞内シグナル伝達経路であるMAPキナーゼ経路をも活性化することが判明した。
3.JAK/STATシグナリングの骨芽細胞分化誘導過程における役割
Dominant negative JAKキナーゼ(DN-JAK)およびdominant negative ras(DN-ras)を用いて、JAK/STAT経路およびMAPキナーゼ経路の骨芽細胞分化に対する検討を行った。その結果、JAK/STATは、IL-6の骨芽細胞分化誘導に必須であること、さらにMAPキナーゼは、STAT1および3をセリンリン酸化することによりSTAT経路の活性化を増強していることが明らかとなった。
4.BMP2シグナリングの骨芽細胞分化への関与
BMP2の細胞内シグナルを伝達するSmadファミリーの遺伝子クローニングに成功した。このうちSmad1およびSmad5がSmad4と協力して、Cbfa1の発現を誘導し、骨芽細胞分化を促すことを見いだした。
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[Publications] Riko Nishimura: "Combination of Interleukin-6 and Soluble Interleukin-6 Receptors induces Differentiation and Activation of JAK-STAT and MAP Kinase Pathways in MG-63 Human Osteoblastic Cells"J Bone Mineral Research. 13・5. 777-785 (1998)
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[Publications] Riko Nishimura: "Smad5 and DPC4 are Key Molecules in Mediating BMP-2-Induced Osteoblastic Differentiation of the Pluripotent Mesenchymal Precursor Cell Line C2C12"J Biological Chemistry. 273・4. 1872-1879 (1998)
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[Publications] Sakamuri v.Reddy: "Isolation and characterization of a cDNA clone encoding a novel peptide (OSF) that enhances osteoclast formation and bone resorption"J Cellular Physiology. 177・4. 636-645 (1998)
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[Publications] Gabriel Mbalaviele: "Cadherin-6 mediates the heterotypic interactions between the hemopoietic osteoclast cell lineage and stromal cells in a murine model of osteoclast differentiation"J Cell Biology. 141・6. 1467-1476 (1998)
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[Publications] Ji X.: "Patterns of gene expression with BMP-2-induced osteoblast and adipocyte differentiation of mesenchymal progenitor cell 3T3-F442A"J Bone Miner Met. (印刷中). (2000)
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[Publications] 西村理行: "骨形成因子 BMP の作用機構と骨形成"臨床科学. 34・10. 1378-1386 (1998)
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[Publications] 西村理行: "Smad ファミリーによる TGF-β スーパーファミリーのシグナルの制御"ホルモンと臨床. 47・1. 79-88 (1999)
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[Publications] 西村理行: "骨芽細胞の分化を制御する情報伝達経路 : BMP情報伝達分子 Smad を中心として"腎と骨代謝. 12・3. 227-234 (1999)
