ランタノイド金属を用いた2級非水解性リン酸化アミノ酸の合成と生理活性に関する研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671988
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 大高 章 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)
• Keywords: リン酸化ペプチド / 非水解性リン酸化アミノ酸 / ホスファターゼ / クロスカップリング反応 / 不斉補助基

Research Abstract

ホスファターゼ抵抗性リン酸化スレオニン(pThr)誘導体であるCF_2置換体の合成は残された課題であった。合成が遅れていた原因は、本化合物が2級ジフルオロホスホナート基を有し、このユニットの効率的合成法が確立されていなかった事に起因する。そこで、まずこの2級ユニットの構築法について種々の反応を精査し,ニトロオレフィンに対するランタノイド金属塩存在下におけるLiCF_2P(O)(OEt)_2の共役付加反応あるいはβ-iodo-α,β-不飽和エステルに対するCuBr存在下におけるBrZnCF_2P(O)(OEt)_2のクロスカップリング反応が利用可能であることを見いだした。特に後者の反応を利用することによりCF_2-置換pThr誘導体2-amino4,4-difluoro-3-methyl-4-(phosphono)-butanoic acid(F_2Pmab)の側鎖エチル保護体であるBoc-F_2Pmab(OEt)_2-OHのアミノ、メチル基に起因する4種類のアイソマーを立体選択的に合成することに成功した。また、2級ジフルオロホスホナート基構築法探索過程において3-(diethyphosphonodifluoromethyl)-but-2-enoateが有機銅試薬により容易に還元を受け、α-fluorovinylphosphonateに変換されることを見いだした。
次にペプチドへの導入について検討を加えた。F_2Pmab側鎖エチル基の効率的除去法としてLow-acidicな0.3MBSTFA-TBAI in CH_2Cl_2,BF_3・Et_2O系を見いだし、これと他の側鎖保護基を効率的に切断するHigh-acidicな系を組み合わせた非水解性リン酸化ペプチドの合成に最適な脱保護システムであるLow-acidic,High-acidicからなる二段階脱保護法を開発した。

Research Products

• [Publications] Atushi Kosaki: "14-3-3β protein Associates with Insulin Receptor Substrate I and Decreases Insulin-stimulated Phosphatidylinositol-3-Kinase Activity in 3T3L1 Adipocytes"J.Biol.Chem.. 273. 940-944 (1998)
• [Publications] 大高 章: "リン酸化ペプチドの化学合成"蛋白質・核酸・酵素. 44巻4号. 302-309 (1998)
• [Publications] Akira Otaka: "Synthesis of Nonhydrolyzable Phosphothreonine Mimetic and Its Practical Application to Peptide Synthesis"Peptides 1998. 264-265 (1999)
• [Publications] 大高 章: "高付加価値ペプチド合成のための最終脱保護法の開発と細胞内情報伝達機構解明への展開研究"薬学雑誌. 120巻1号. 54-67 (2000)