低酸素が引き起こす血管新生の制御とその応用に関する研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10672167
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 島村 真里子 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 化学療法研究部門, 研究員 (00124462)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 芦野 洋美 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 遺伝情報研究部門, 研究員 (40222608)
• Keywords: 血管新生 / 低酸素 / 阻害物質 / 固形癌

Research Abstract

血管新生の最も初期の過程である「低酸素によって生じた組織中の低酸素性細胞が血管新生因子を産生分泌し、血管内皮細胞を活性化して血管新生を引き起こす」という現象から、低酸素性細胞を攻撃して血管新生因子の産生分泌を制御し血管新生を阻害することを考えた。そこで低酸素性細胞に選択的親和性を示す2-ニトロイミダゾール骨格を持つ化合物の中から、in vivoの測定系で強い血管新生阻害活性を示すKIN841を見出した。KIN841は側鎖にメチレン基とヒドロキサム酸基を有する、分子量214の2-ニトロイミダゾール誘導体である。
本年度はKIN841のメチレン基を増加する、ヒドロキサム酸基を修飾するという2方向の新規2-ニトロイミダゾール誘導体を合成、血管新生阻害作用(in vivoの測定系として鶏卵漿尿膜法、in vitroの測定系として毛細血管内皮細胞を用いて血管新生の各ステップを再現した、細胞増殖、管腔形成、遊走、マトリゲル内への侵襲等の方法)を検討し、活性と構造との相関を解析した。即ち、鶏卵漿尿膜法ではKIN841が広範囲の用量で強度の血管新生阻害活性を示した。ヒドロキザム酸基を修飾した誘導体の活性は上がらなかった。一方、メチレン基を増加したKIN861はさらに強く活性を阻害した。血管内皮細胞での検討で、これらの化合物は増殖を阻害し、低酸素条件ではその阻害活性は増強された。また内皮細胞は腫瘍細胞より強く増殖を阻害された。一方、遊走、マトリゲル内への侵襲には影響を及ぼさなかった。これらの結果から、KIN841とKIN861はin vivo,in vitroで強く血管新生阻害作用を示すことが明らかになった。