1999 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト消化管ストローマ細胞腫瘍(GIST)とc-kitの変異
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11139234
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
廣田 誠一 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50218856)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北村 幸彦 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70028520)
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| Keywords | c-kit遺伝子 / 機能獲得性突然変異 / germline / カハールの介在細胞 |
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| Research Abstract |
がん原遺伝子c-kitはレセプクーチロシンキナーゼ(KITレセプター)をコードしており、そのリガンドはSCF(stem cell factor)である。c-kit遺伝子にはSCFが結合しなくてもKITレセプターの活性が亢進する機能獲得性の突然変異が存在するが、われわれは消化管ストローマ細胞腫瘍(GISTs)に高頻度にc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異が見られることを明らかにした。最近GISTsの多発する2家系を見つけたので、本研究ではこの2家系の腫瘍発生にc-kit遺伝子の変異がどのように関与しているのか調べた。違うタイプではあったが、どちらの家系の患者の腫瘍組織にも傍細胞膜領域をコードする部分のc-kit遺伝子に突然変異が見つかった。患者の末梢血白血球または正常組織から得たgenomic DNAにも腫瘍組織でみられたのと全く同一のc-kit遺伝子の突然変異がみつかったことから、この突然変異はgermlineでの突然変異であることが明らかになった。上記の変異型KITレセプターはSCFで刺激しなくてもリン酸化が強く見られ、変異型c-kit cDNAはIL-3依存性に増殖するマウス前リンパ球培養細胞株Ba/F3細胞を自律的に増殖させるようになったことから、機能獲得性の変異であることが示された。患者の正常様に見える消化管壁には、筋間神経叢の部分にびまん性の紡錘状細胞の過形成が見られ、これらの細胞は免疫染色によりKITレセプター・陽性・CD34陽性であることがわかり、カハールの介在細胞由来であると考えられた。以上から、c-kit遺伝子のgermlineにおける機能獲得性突然変異は、家族性にカハールの介在細胞の瀰漫性過形成を起こし、これを母地に多発性のGISTsが発生すると考えられた。カハールの介在細胞の瀰漫性過形成から多発性のGISTsが発生するためには、何らかの遺伝子異常の集積が必要と考えられ、今後詳細な解析によりこれらの家系における腫瘍発生機構を解明したい。
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[Publications] Hirota S.: "Cause of familial and multiple gastroin testinal autonomic nerve, tumors with hyperplasia of interstitial cells of Cajul is germline mutation of the c-kit gene"Am. J. Surg. Pathol.. 24. 326-327 (2000)
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[Publications] Taniguchi M.: "Effect of c-kit mutation on prognosis of gastrointestinal stromal tumors"Cancer Res. 59. 4297-4300 (1999)
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[Publications] Harada TN.: "Postnatal growth failuse, short life span, and early onset of cellular senescence and subsequent immortalization in mice lacking the"Mol. Cell Biol.. 19. 2366-2372 (1999)
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[Publications] Sato M.: "Mechanical tension-stress induces expression of BMP-2 and -4, but not BMP-6, -7, and GDF-5 mRNA, during distraction osteogenesis"J. Bone. Miner. Res.. 14. 1084-1095 (1999)
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[Publications] Yasui N.: "Expression of bone matrix proteins in urolithiasis model rats"Urol. Res.. 27. 255-261 (1999)
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[Publications] Doi R.: "Development of different phenotypes of hypertensire heart failure : systolic versus diastolic failure in Dahlsalt sensitive rats"J. Hyhertens. 18. 111-120 (2000)
