肝障害の遷延化に関与する因子の検索に基づく、慢性肝障害の新規の早期診断法の開発

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470516
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 向田 直史 金沢大学, がん研究所, 教授 (30182067)
• Keywords: ケモカイン / C型肝炎ウイルス / インターロイキン8 / 単球走化因子(MCP-1) / 肝癌 / ケモカイン・レセプター / PEA3 / AP-1

Research Abstract

本年度の主な研究成果は以下の通りである。
1)肝癌細胞株では、異なる2種類の転写因子であるPEA3とAP-1とが協調的に活性化されることによって、ケモカインの一つであるインターロイキン8(IL-8)遺伝子の転写が恒常的に起き、その結果恒常的に産生されることを明らかにした。一方で、C型肝炎ウイルスのNS5A蛋白がIL-8遺伝子転写を誘導し、IL-8蛋白産生を引き起こすことも明らかにした。さらに、C型肝炎患者血清IL-8濃度が、慢性肝炎・肝硬変患者に比べて、肝癌患者において上昇していることも確認した。これらのことは、IL-8が肝細胞の悪性形質転換時に産生されることともに、血清IL-8濃度の測定が肝癌のハイリスク患者集団のモニターリングに有用である可能性も示唆している。
2)腎臓での慢性組織障害の分子機構を明らかにするために、糖尿病性腎症におけるケモカインの一つである単球走化因子(MCP-1)の動態を検討したところ、間質のマクロファージがMCP-1陽性に染まり、尿中MCP-1濃度も上昇していることを見出した。重症腎炎患者の腎臓における、ケモカインであるmacrophage inflammatory protein-1α(MIP-1α)・RANTESに対するレセプターである、CCR1とCCR5の局在を検討したところ、CCR1陽性細胞が間質病変に、CCR5陽性細胞がMIP-1αを介して糸球体病変、RANTESを介して間質病変の成立にそれぞれ関与していることを示唆する結果を得た。
3)IL-4遺伝子導入細胞株の腫瘍拒絶過程において、所属リンパ節で内因性に産生されるインターフェロンγのみならず、MCP-1が必須の役割を果たしていることを明らかにした。さらに、肺癌転移モデルにおいて、MCP-1がナチュラル・キラー細胞の活性を高めることによって、肺への転移を抑制することを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Mukaida,N.: "Interleukin-8 : an expanding universe beyond neutrophil chemotaxis and activation."International Journal of Hematology. 72. 391-398 (2000)
• [Publications] Nokihara,N.,Yanagawa,H.,Nishioka,Y.,Yano,S.,Mukaida,N.,Matsushima,K.and Sone,S.: "Natural killer cell-dependent suppression of systemic spread of human lung adenocarcinoma cells by monoyte chemoattractant protein-1 gene transfection in severe combined immunodeficient mice."Cancer Research. 60. 7002-7007 (2000)
• [Publications] Iguchi,A.,Kitajima,I.,Yamakuchi,M.,Ueno,S.,Aikou,T.,Kubo,T.,Matsushima,K,Mukaida,N.,and Maruyama,I.: "PEA3 and AP-1 are required for constitutive IL-8 gene expression in hepatoma cells."Biochemical Biophysical Research Communication. 279. 161-171 (2000)
• [Publications] Murayama,T.,Mukaida,N.,Sadanari,H.,Yamaguchi,N.,Khabar,K.S.,Tanaka,J.,Matsuhima,K.,Mori,S.,& Eizuru,Y.: "The immediate early gene 1 product of human cytomegalovirus is sufficient for upregulation of interleukin-8 gene expression."Biochemical Biophysical Research Communication. 279. 298-304 (2000)
• [Publications] Kitadai,Y.,Haruma,K,Mukaida,N.,Ohmoot,Y.,Matsutani,N.,Yasui,W.,Yamamoto,S.,Sumii,K.Kajiyama,O.,Fidler,I,J.,and Tahara,E.: "Regulation of disease-progression gene in human gastric carcinoma cells by interleukin 8"Clinical Cancer Research. 6. 2735-2740 (2000)
• [Publications] Nishihori,H.,Tsuji,H.,Wang,H.,Tahara,H.,Akiyama,M.,Ogawa,Y.,Matasushima,K,Iwakura,Y.,and Mukaida,N.: "Participation of endogenously produced interferon γin interleukin-4-mediated tumor rejection."Human Gene Therapy. 11. 659-668 (2000)
• [Publications] Khabar,K.S.A.,Murayama,T.,al-Ahdal,M.N.,Mukaida,N.,and Matsushima,K.: "Advances in Animal Virology (Jameel,S.,and Villarreal,L.eds.)"Science Publisher Inc.. 323-335 (2000)