2001 Fiscal Year Annual Research Report
強力な鎮痛作用を有する非依存性新規中枢作用天然薬物の開発と応用研究
| Project/Area Number |
11480164
|
|---|
| Research Institution | Kumamoto University |
|---|
Principal Investigator |
野原 稔弘 熊本大学, 薬学部, 教授 (30037600)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 剛 熊本大学, 薬学部, 助手 (80295138)
桜田 忍 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (30075816)
|
|---|
| Keywords | Incarvillea sinensis / Incarvillateine / 鎮痛作用 / 抗侵害活性 / ホルマリン試験 / 中枢神経系 / 構造活性相関 / 二量体 |
|---|
| Research Abstract |
Incarvillateine(INCA)に関するこれまでの構造活性相関試験より、鎮痛活性発現に必要な基本骨格が明らかとなった。本結果を礎に、芳香環部あるいはアルカロイド部を多彩に変換することに依り、さらに強力な活性物質に導くことができるものと予想される。特にアルカロイド部分単独で強力な活性を有する化合物を本構造に導入することで、さらに活性を増強させることも可能であると考えられる。鎮痛作用発現のために重要な因子の中で、INCAの前駆体と考えられるモノマーのIncarvine Cが殆ど活性を示さなかったことより、特に二量体構造が、その強力な鎮痛活性発現に対して重要な役割を担っていることが示唆された。そこで、INCAと同様の立体構造を有するα型ジフエニルシクロブタンジカルボン酸:α-truxillic acid (TA)、および4,4'-dihydroxy-α-truxillic acid (DHTA)の二種を合成して鎮痛活性を検討した結果、腹腔内投与において、これら両者がホルマリンテストの第二相目の炎症性の疼痛行動を強力に抑制することが明らかとなった。特にDHTAはINCA以上の鎮痛活性を示し、NSAIDsの一般的な投与方法である経口投与においても、市販薬として繁用査されるロキソニンとほぼ同等の鎮痛抗炎症活性を示した。さらに、尿酸結晶を用いたラットの痛風モデルにおける痛みに対しても強力な鎮痛効果を示した。また、DHTAの大量経口投与時における潰瘍の発生は全く認められなかった。さらに多種のTAおよびその誘導体を合成し、鎮痛効果の比較および検討を行なった結果、同二相目における疼痛行動の抑制効果は、シクロブタン環の存在、α型の立体構造、シクロブタン環の遊離カルボン酸の存在、ならびに芳香環上の置換基の種類が重要な因子であることが判明した。
|
