細胞接着分子誘導阻害に基づく抗動脈硬化薬の開発研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557172
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 宍戸 宏造 徳島大学, 薬学部, 教授 (20006349)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鳥澤 保廣 大塚製薬(株), 徳島第二工場・医薬生産部, 主任研究員 ; 久山 哲廣 徳島大学, 薬学部, 助教授 (70130383) ; 新藤 充 徳島大学, 薬学部, 助教授 (40226345)
• Keywords: 細胞接着分子 / 抗動脈硬化 / アルカロイド / マクロリド / ハリクロリン / ラソノリドA / アポトーシス

Research Abstract

本年度は、細胞接着分子誘導阻害活性を持つ海洋産アルカロイド、ハリクロリンの誘導体合成と生物活性評価を中心に検討した。また、同活性ならびに肺ガン抑制活性を持つ海洋産マクロリド、ラソノリドAにおけるピラン環部の合成研究を行った。
1、ハリクロリン誘導体の合成:前年度に確立した三環性コア部分の合成法を基盤に、活性発現に必須と考えられる2環性スピロ化合物や三環性スピロキノリチジン骨格構造を有する数種の化合物を合成した。バイオアベイラビリティーを考慮して官能基変換も行った。また、光学活性体の合成をめざして検討を行い、パン酵母還元を活用する方法で、鍵となるアザスピロ環部の効率的且つエナンチオ選択的合成を達成した。
2、ハリクロリン合成中間体の細胞接着・浸潤を制御する新規医薬品リード化合物の探索:ハリクロリンを範とし、動脈硬化や難治性炎症疾患治療に有効な薬物の開発につながるリード化合物の創製を目的に、今回合成した中間体を用いて、その生物活性評価を行った。正常およびガン由来細胞株を用いてスクリーニングを行った結果、一つの化合物にアポトーシス様の現象が観測された。このものは、最もハリクロリンに類似した骨格構造と官能基を有しており、天然物そのものもアポトーシスを誘導する可能性が期待され、全合成の意義がますます大きくなった。
3、ラソノリドAの合成研究:全合成において鍵となる2種のヒドロピラン環部のうち、C1-C16セグメントの合成を検討し、高ジアステレオ選択的アルドール反応を基盤とする効率的な合成法を確立することができ、全合成達成に大きく貢献する知見をた。

Research Products

• [Publications] M.Shindo,S.Oya,Y.Sato,K.Shishido: "Lanthanoid Triflates Catalyzed Reaction of a Silyl Ynolate with Aldimines"Heterocycles. 52. 545-548 (2000)
• [Publications] M.Shindo,Y.Fukuda,K.Shishido: "The Efficient Entry into the Tricyclic Core of Halichlorine"Tetrahedron Letters. 41. 929-932 (2000)
• [Publications] K.Takabatake,I.Nishi,M.Shindo,K.Shishido: "Enantioselective Total Synthesis of Heliannuols D and A"J.Chem.Soc.,Perkin Transaction 1. 1807-1808 (2000)
• [Publications] M.Shindo,S.Oya,R.Murakami,Y.Sato,K.Shishido: "New Method for Activation of Aldimines in Cycloaddition of Lithium Ynolates with N-2-methoxyphenyl Imines Leading to β-Lactams"Tetrahedron Letters. 41. 5943-5946 (2000)
• [Publications] M.Shindo,S.Oya,R.Murakami,Y.Sato,K.Shishido: "Highly E-Selective Synthesis of α,β-Unsaturated Amides from N-2-Methoxyphenyl Aldimines via Lithium Ynolates"Tetrahedron Letters. 41. 5947-5950 (2000)
• [Publications] M.Shindo,Y.Sato,K.Shishido: "Stereoelectronic Effect on Stereoselective Olefination of Ketones Providing Tetrasubstituted Olefins via Ynolates"J.Org.Chem.. 65. 5443-5445 (2000)
• [Publications] K.Sato,M.Yoshimura,M.Shindo,K.Shishido: "Total Synthesis of (-)-Heliannuol E"J.Org.Chem.. 66. 309-314 (2001)
• [Publications] W.Yokota,M.Shindo,K.Shishido: "Synthetic Studies on Halichlorine and Pinnaic Acid : Palladium-Mediated Construction of the Bicyclic Spiro Core"Heterocycles. (印刷中).
• [Publications] K.Yuki,M.Shindo,K.Shishido: "Enantioselective Total Synthesis of (-)-Equisetin Using Me3A1-Mediated Intramolecular Diels-Alder Reaction"Tetrahedron Letters. (印刷中).