2000 Fiscal Year Annual Research Report

α-マンノシドーシスの遺伝子異常の解明と同疾患のモデルマウスの作製

Research Project

Project/Area Number	11670630
Research Institution	Aichi Human Service Center
Principal Investigator	若松延昭愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 部長 (60274198)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山田憲一郎愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 研究員 (30291173) 山田裕一愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 室長 (70191343)
Keywords	α-マンノシドーシス / ナンセンス変異 / 軽症型 / 不安定mRNA / スプライシング異常
Research Abstract	α-マンノシドーシスは、リソソーム水解酵素α-マンノシダーゼの欠損によりリソソーム内にマンノースを含むオリゴ糖が蓄積し、知的障害、難聴、粗な顔貌、肝脾腫等の症状を呈する常染色体劣性の遺伝病である。α-マンノシダーゼは学童期までに死亡する重症型(I型)と比較的予後の良好な軽症型(II型)に分類されているが、2つの臨床型に移行が見られ、その分類に疑問を示す報告も見られる。先に我々は、初めて本邦の42と47歳の姉妹例を含む6例の患者の遺伝子変異を明らかにし報告した。軽症の姉妹例では知的障害、難聴、粗な顔貌、歩行障害(痙性、失調性歩行)が共通に認められた。患者α-マンノシダーゼの遺伝子解析を行い、exon19内にArg760Stop(CGA→TGA、R760X)のホモ接合体変異を同定した。今回我々は、終止コドンが認められる軽症型の姉妹例のα-マンノシダーゼmRNAを解析し、患者α-マンノシダーゼmRNAには通常認められないエクソン19を含まない異常なmRNAが出現し、mRNA量は正常量の10%以下に低下していることを明らかにした。さらに、培養細胞を用いた発現実験では、R760Xを含むα-マンノシダーゼmRNAの過剰発現により作られるα-マンノシダーゼ蛋白は、正常なスプライシングが消失し、その酵素活性は失活していた。以上より1)不安定mRNAと2)蛋白のプロセッシング異常により、患者のα-マンノシダーゼ活性が失活することが明らかになった。従って、α-マンノシダーゼの酵素活性が失活しても、患者は軽症を呈することが示された。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Wakamatsu N et al.: "Characterization of the human MANB gene encoding lysosomal α-D mannosidase"Gene. 198. 351-357 (1997)
[Publications] Gotoda Y.Wakamatsu N et al.: "Missense and nonsense mutations in the lysosomal α-mannosidase gene (MANB) in severe and mild forms of α-mannosidosis"Am J Hum Genet.. 63. 1015-1024 (1998)
[Publications] Wakamatsu N et al.: "Mutations producing premature termination of translation and an amine acid substitution in the sterd 27-hydroxylase gene canse cerebrotendinous xanthomatosis associated with parkinsonism"J Neurol Neurosurg Psychiatr. 67(2). 195-198 (1999)
[Publications] Yamada Y. et al.: "A rare case of complete human erythrocyte AMP deaminase deficiency due to two novel missense mutations in AMPD3"Hum Mutat. 17. 78-online#395 (2000)
[Publications] Yamada Y et al.: "Novel genetic mutations responsible for the HPRT deficiency and the clinical phenotypes in Japanese"Adv Exp Med Biol. 486. 29-33 (2000)
[Publications] 山田憲一郎ほか: "R760Xのナンセンス変異を有する成人型α-マンノシドーシス患者のα-マンノシダーゼ蛋白の解析"日本人類遺伝学会大会抄録集. 45. 30 (2000)
[Publications] 若松延昭: "内科診断学(遺伝性代謝性疾患)"医学書院. 860-861 (2000)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

α-マンノシドーシスの遺伝子異常の解明と同疾患のモデルマウスの作製

Principal Investigator

若松 延昭 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 部長 (60274198)

Research Products

[Publications] Wakamatsu N et al.: "Characterization of the human MANB gene encoding lysosomal α-D mannosidase"Gene. 198. 351-357 (1997)

[Publications] Gotoda Y.Wakamatsu N et al.: "Missense and nonsense mutations in the lysosomal α-mannosidase gene (MANB) in severe and mild forms of α-mannosidosis"Am J Hum Genet.. 63. 1015-1024 (1998)

[Publications] Wakamatsu N et al.: "Mutations producing premature termination of translation and an amine acid substitution in the sterd 27-hydroxylase gene canse cerebrotendinous xanthomatosis associated with parkinsonism"J Neurol Neurosurg Psychiatr. 67(2). 195-198 (1999)

[Publications] Yamada Y. et al.: "A rare case of complete human erythrocyte AMP deaminase deficiency due to two novel missense mutations in AMPD3"Hum Mutat. 17. 78-online#395 (2000)

[Publications] Yamada Y et al.: "Novel genetic mutations responsible for the HPRT deficiency and the clinical phenotypes in Japanese"Adv Exp Med Biol. 486. 29-33 (2000)

[Publications] 山田憲一郎 ほか: "R760Xのナンセンス変異を有する成人型α-マンノシドーシス患者のα-マンノシダーゼ蛋白の解析"日本人類遺伝学会大会抄録集. 45. 30 (2000)

[Publications] 若松延昭: "内科診断学(遺伝性代謝性疾患)"医学書院. 860-861 (2000)

若松延昭愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 部長 (60274198)

[Publications] 山田憲一郎ほか: "R760Xのナンセンス変異を有する成人型α-マンノシドーシス患者のα-マンノシダーゼ蛋白の解析"日本人類遺伝学会大会抄録集. 45. 30 (2000)