癌性腹膜炎に対する新たな治療戦略:シクロスポリンA併用療法の可能性

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671253
• Research Institution: KYUSHU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 片野 光男 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (10145203)
• Keywords: 癌性腹膜炎 / シクロスポリンA / インターフェロンガンマ / 胃癌細胞 / アポトーシス / JAK / STAT / NF-AT / NF-kB

Research Abstract

本年度は、IFNγとCsAの併用による機序の詳細な解析と治療実験を計画目標とした。
(1)効果発現機序の解析:種々の培養癌細胞を標的細胞として行った。その結果、IFNγ刺激によりJAK/STAT系およびカスパーゼの活性化を介してアポトーシスを誘導する系が存在することが示唆された。しかし、同時に腫瘍細胞は、IFN-γ刺激により細胞内カルシウム濃度の上昇、カルシニューリン系の活性化を誘導し、NF-ATあるいはNF-kBの活性化を誘導する抗アポトーシス経路を有する可能性が明らかになった。CsAはこの抗アポトーシス経路を抑制することによりNF-ATあるいはNF-kBの核内移行を抑え、結果として抗アポトーシス分子の誘導が阻害され、アポトーシス系が優位となり、癌細胞はアポトーシスに陥ると予想された(投稿準備中)。
(2)治療実験:ヌードマウスに腫瘍細胞を移植し、CsA腹腔内投与とIFNg腫瘍内投与により、腫瘍縮小効果を確認したが、検討例数が少なく結論を出すには未だ至っていない。癌性腹膜炎患者にOK-432投与後腹水を採取し、in vitroにおいてCsAを添加した系では、腹水中にIFNγ(pg/mlレベル)が誘導された例においては腹水中癌細胞は高度のアポトーシスを呈した。
以上、12年度の計画については、ほぼ計画通りの結果を得ることができた。

Research Products

• [Publications] Kojima M: "Lipopolysaccharide increases cyclo-oxygenase-2 expression in a colon carcinoma cell line through nuclear factor-kB activation."Oncogene. 19. 1225-1231 (2000)
• [Publications] Morisaki T: "A combination of cyclosporin-A (CsA) and interferon-gamma (IFN-γ ) induces apoptosis in human gastric carcinoma cells."Anticancer Research. 20. 3363-3374 (2000)
• [Publications] Hao Z: "Protein-bound polysaccharide PSK inhibits tumor invasiveness by down-regulation of TGF-b1 and MMPs."Clinical & Experimental Metastasis. (In Press). (2001)
• [Publications] 片野光男: "癌性胸腹水に対するOK-432/G-CSF併用療法"Therapeutic Research. 21. 1935-1938 (2000)
• [Publications] 森崎隆: "癌におけるNF-kBの活性化と抗アポトーシス機構"Cancer Frontier. 2. 42-50 (2000)