1999 Fiscal Year Annual Research Report

プリオン蛋白欠損マウスにおける小脳プルキンエ細胞死と脱髄機序の解明

Research Project

Project/Area Number	11694292
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Research Institution	Nagasaki University
Principal Investigator	片峰茂長崎大学, 医学部, 教授 (40161062)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	坂口末廣長崎大学, 医学部, 講師 (60274635) 重松和人長崎大学, 医学部, 助教授 (20154205) 丹羽正美長崎大学, 医学部, 教授 (20136641)
Keywords	プリオン病 / プリオン蛋白 / ペプチド / ファージデイスプレイ / ノックアウトマウス / 神経細胞死
Research Abstract	われわれが独自に樹立したプリオン蛋白(PrP)欠損マウス(Ngsk Prnp^<0/0>)には加齢にともない小脳プルキンエ細胞の脱落が惹起され小脳失調症状が出現する。今回、われわれは正常マウスPrP遺伝子再導入によりNgsk Prnp^<0/0>マウスの神経細胞死形質が回復することを示し、PrP^cの機能消失がこの神経細胞死の必須の要因であることを明らかにした。しかしながら、他研究室において樹立されたPrP欠損マウスにはこのような形質が出現しないことから、第二の要因がこの神経細胞死に関わる可能性が考えられた。プルキンエ細胞脱落を起こす系統(Ngsk Prnp^<0/0>など)と起こさない系統(Zrch Prnp^<0/0>など)との大きな違いは、破壊PrP遺伝子座の構造の違いである。われわれは前者の破壊遺伝子座から何らかの異常mRNAが産生される可能性を考え、その検索をおこなった。その結果Ngsk Prnp^<0/0>の脳組織にPrnp exon1/2とハイブリダイズする異常mRNAを同定した。このmRNAはZrch Prnp^<0/0>には存在しない。cDNA構造解析によりこのmRNAはPrnpイントロン構造破壊に起因するPrP遺伝子と下流の新規遺伝子の間でのintergenic splicingに基づく融合mRNAであることが判明した。この新規遺伝子はPrP類似蛋白(PrPLP/Dpl)をコードするORFを有し、PrPとの相同性は一次構造レベルでは25%程度であるが、共に膜糖蛋白であり極めて類似した二次構造を有する。Ngsk Prnp^<0/0>における異常mRNAの発現はPrnpプロモーターにドライブされ、その結果PrPLP/Dplの神経細胞での異所性発現が惹起されていることが判明した。即ち、Ngsk Prnp^<0/0>の神経細胞死にはPrPの機能消失とPrPLP/Dpl異所性発現の双方が要因となることが強く示峻された.

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Katamine,S.et al: "Impaired motor coordination in mice lacking prion protein"Cell.Mol.Neurobiol.. 18. 731-742 (1998)
[Publications] Satoh,J.et al.: "Cultured skin fibroblasts isolated from mice devoid of the prion prote in gene express major heat shock proteins in reponse to heat stress"Exp.Neurol.. 151. 105-115 (1998)
[Publications] Nishida,N.et al: "A mouse prion protein (PrP) transgene rescuses Purkinje cell degeneration and demyelination in mice deficient for PrP"Lab.Invest.. 79. 689-697 (1999)
[Publications] Moore,R.C.et al: "Ataxia in prion protein (PrP) deficient associated with upregulation of the novel PrP-like protein doppel"J.Mol.Biol.. 292(4). 797-817 (1999)
[Publications] Deli,M.et al.: "Pentosan in transmissible spongiform encephalopathies"Lancet. 353. 1272 (1999)
[Publications] Kopacek,J.et al.: "Upregulation of the genes encording lysosomal hydrolases,a perforin-like protein,and peroxidases in the brains of mice affected with an experimental protein disease"J.Virol. 74. 411-417 (2000)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

プリオン蛋白欠損マウスにおける小脳プルキンエ細胞死と脱髄機序の解明

Principal Investigator

片峰 茂 長崎大学, 医学部, 教授 (40161062)

Research Products

[Publications] Katamine,S.et al: "Impaired motor coordination in mice lacking prion protein"Cell.Mol.Neurobiol.. 18. 731-742 (1998)

[Publications] Satoh,J.et al.: "Cultured skin fibroblasts isolated from mice devoid of the prion prote in gene express major heat shock proteins in reponse to heat stress"Exp.Neurol.. 151. 105-115 (1998)

[Publications] Nishida,N.et al: "A mouse prion protein (PrP) transgene rescuses Purkinje cell degeneration and demyelination in mice deficient for PrP"Lab.Invest.. 79. 689-697 (1999)

[Publications] Moore,R.C.et al: "Ataxia in prion protein (PrP) deficient associated with upregulation of the novel PrP-like protein doppel"J.Mol.Biol.. 292(4). 797-817 (1999)

[Publications] Deli,M.et al.: "Pentosan in transmissible spongiform encephalopathies"Lancet. 353. 1272 (1999)

[Publications] Kopacek,J.et al.: "Upregulation of the genes encording lysosomal hydrolases,a perforin-like protein,and peroxidases in the brains of mice affected with an experimental protein disease"J.Virol. 74. 411-417 (2000)

片峰茂長崎大学, 医学部, 教授 (40161062)