1999 Fiscal Year Annual Research Report

薬物代謝阻害に基づく薬物間相互作用の定量的予測-阻害様式を考慮した予測方法の確立をめざして-

Research Project

Project/Area Number	11771501
Research Institution	Kitasato University
Principal Investigator	伊藤清美北里大学, 薬学部, 講師 (60232435)
Keywords	薬物間相互作用 / 代謝阻害 / in vitro / in vivo / mechanism-based inhibition / 5-fluorouracil / sorivudine
Research Abstract	日本において生じた抗ウィルス薬sorivudineと5-fluorouracil(5-FU)系抗ガン剤の併用による致死的相互作用の発現機構には、5-FUの代謝律速酵素であるdihydropyrimidine dehydrogenase(DPD)とsorivudineから腸内細菌によって生成された(E)-5-(2-bromovinyl)uracil(BVU)の活性代謝物が共有結合体を形成し、DPDを不可逆的に阻害する、mechanism-based inhibitionが関与することが明らかにされている。本研究では、in vitro試験データからin vivo薬物間相互作用を予測するために、ヒト肝サイトゾルおよびヒトrecombinant DPD(rhDPD)を用いて、5-FU代謝に対するBVUの阻害試験を行った。いずれの酵素を用いても、NADPH存在下でBVUと酵素をpreincubationした時間とBVU濃度に依存した阻害の増強が認められた。k_<inact>とK'appに表される阻害のkinetic parameterは、それぞれ2.39±0.13min^<-1>、48.6±11.8μM(ヒト肝サイトゾル)、0.574±0.121min^<-1>、2.20±0.57μM(rhDPD)であった。これらの値と文献から得られたsorivudineと5-FUのヒトにおける体内動態パラメータを生理学的速度論モデルに代入した結果、sorivudine(50mg1日3回、5日間)の服用により肝臓中のDPDはほぼ完全に失活し、それに伴って5-FUの血中濃度は単独投与時の5倍以上に上昇することが予測された。薬物代謝阻害にmechanism-based inhibitionが関与する場合には、ヒトに薬物が投与されたとき多大な危険を伴うことが推測される。今後、医薬品を開発する段階でこういったin vitro試験を実施し、in vivoの相互作用を予測することを是非提唱したい。

Research Products

(5 results)

All Other

All Publications (5 results)

[Publications] S.Kanamitsu: "Quantitative prediction of in vivo drug-drug interactions from in vitro data based on physiological pharmocokinetics: Use of maximum unbound concentration of inhibitor at the in let to the liver."Pharm. Res.. (in press). (2000)
[Publications] S.Kanamitsu: "Prediction of in vivo interaction between triazolam and erythromycin based on in vitro studies using human liver microsomes and recombinant human CYP3A4."Pharm. Res.. (in press). (2000)
[Publications] S.Kanamitsu: "Prediction of in vivo drug-drug interactions based on mechanism-based inhibition from in vitro data: Inhibition of 5-fluorouracil wetabolism by (E)-5-(2-bromovinyl) uracil."Drug Metab. Dispos.. (in press). (2000)
[Publications] K.Komatsu: "Prediction of in vivo drug-drug interactions between tolbutamide and various sulfonamides in humans based on in vitro experlments."Drug Metab. Dispos.. (in press). (2000)
[Publications] 伊藤清美: "ヒトにおけるtriazolam/erythromycin相互作用のin vitro試験からの定量的予測"臨床薬理の進歩. (in press). (2000)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

薬物代謝阻害に基づく薬物間相互作用の定量的予測-阻害様式を考慮した予測方法の確立をめざして-

Principal Investigator

伊藤 清美 北里大学, 薬学部, 講師 (60232435)

Research Products

[Publications] S.Kanamitsu: "Quantitative prediction of in vivo drug-drug interactions from in vitro data based on physiological pharmocokinetics: Use of maximum unbound concentration of inhibitor at the in let to the liver."Pharm. Res.. (in press). (2000)

[Publications] S.Kanamitsu: "Prediction of in vivo interaction between triazolam and erythromycin based on in vitro studies using human liver microsomes and recombinant human CYP3A4."Pharm. Res.. (in press). (2000)

[Publications] S.Kanamitsu: "Prediction of in vivo drug-drug interactions based on mechanism-based inhibition from in vitro data: Inhibition of 5-fluorouracil wetabolism by (E)-5-(2-bromovinyl) uracil."Drug Metab. Dispos.. (in press). (2000)

[Publications] K.Komatsu: "Prediction of in vivo drug-drug interactions between tolbutamide and various sulfonamides in humans based on in vitro experlments."Drug Metab. Dispos.. (in press). (2000)

[Publications] 伊藤 清美: "ヒトにおけるtriazolam/erythromycin相互作用のin vitro試験からの定量的予測"臨床薬理の進歩. (in press). (2000)

伊藤清美北里大学, 薬学部, 講師 (60232435)

[Publications] 伊藤清美: "ヒトにおけるtriazolam/erythromycin相互作用のin vitro試験からの定量的予測"臨床薬理の進歩. (in press). (2000)