ヘパリンコファクターIIの抗動脈硬化因子としての役割とその臨床的意義

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11838011
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 東 博之 徳島大学, 医学部, 助教授 (10241275)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三ツ井 貴夫 徳島大学, 医学部・附属病院, 講師 (80294726) ; 松本 俊夫 徳島大学, 医学部, 教授 (20157374)
• Keywords: ヘパリンコファクターII / 動脈硬化 / トロンビン / 血管平滑筋 / デルマタン硫酸 / ノックアウトマウス

Research Abstract

我々はこれまでに、多彩な動脈硬化性病変を有する先天性ヘパリンコファクターII(HCII)欠損症患者を経験し、腹部大動脈瘤の人工血管置換術を施行した際に得た血管組織について、HCII、デルマタン硫酸、α平滑筋アクチンの免疫組織化学を行いそれらの局在および染色性の違いについて検討した。その結果、HCII正常のコントロールでは平滑筋細胞間のマトリックスに一致して、HCIIおよびデルマタン硫酸が強く染色された。ところが、HCII欠損患者ではマトリックスにおけるデルマタン硫酸はコントロールと同程度に染色されたが、HCIIの染色性は著しく低下していた。HCIIの抗トロンビン作用はデルマタン硫酸に結合することにより著しく増強されるため、HCII欠損患者では血管壁でのトロンビン不活化能は低下していることが示唆された。
次ぎに、高コレステロール血症でみられる血管壁でのLDLの増加によりHCIIのデルマタン硫酸への結合が低下するか否かについて検討した。培養平滑筋細胞由来マトリックスへのHCIIの結合能は、LDLの存在により有意に低下していた。このことから、高コレステロール血症では血管壁でのトロンビン不活化能は低下し、これによりさらに平滑筋細胞は増殖しやすい状況にあることが考えられた。
また、HCIIノックアウトマウスの作製に関しては、現在マウスゲノムDNAのクローニングを終え、ターゲティングベクターの作製を行っている。