2011 Fiscal Year Annual Research Report
心臓型アデニル酸シクラーゼとEpacを治療標的にした新しいベータ遮断薬の開発
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11F01418
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金 美花 横浜市立大学, 医学研究科, 外国人特別研究員
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| Keywords | 不整脈 / 誘発条件 |
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| Research Abstract |
アデニル酸シクラーゼは、各種ホルモンや神経伝達物質の標的酵素として、細胞内においてcAMPを産生する酵素である。心臓のカテコラミン受容体の主体をなすβ受容体の阻害剤であるβ遮断剤は、心臓での交感神経刺激を抑制する薬剤として、心不全や不整脈の治療薬として多方面で使用されている。しかしながら肺や中枢にも発現するために、肺気腫や気管支ぜんそく患者においては、使用禁忌であるとされる。しかしながら、心臓にのみβ遮断剤が作用するようにすれば、この副作用は軽減されるはずである。アデニル酸シクラーゼの多数のサブタイプのうち、心臓型と呼ばれる5型サブタイプは、しんぞうとくいてきに発現することが知られている。従ってこの5型サブタイプを選択的に抑制することが出来れば、その下流因子のシグナルも含めて抑制できる。本申請では、5型サブタイプの選択抑制が、下流の酵素シグナルであるEpac系の抑制変化を、Epacサブタイプとの関連において検討した。マウスにおいて心臓不整脈の亢進モデルを作成をおこなった。作成に当たっては、心房ページングを、食道ペーシングモデルにおいて施行するモデルを作成した。これまでの報告においても心臓不整脈モデルは様々なタイプが模索されているが、薬理効果において実証されているものは少ない。そこで一過性の心房細動モデルの作成を念頭に、電極カテーテルを用いて誘発特性の検討をおこなった。誘発条件の検討においては、マウスの管理状態、付随するカテコラミン刺激の有無を中心に行った。我々の検討結果から、マウスの不整脈は、付随するカテコラミン刺激の状態によって大きく作用される可能性が示唆された。このような誘発条件を設定した上で、心臓型サブタイプの選択的抑制が変化するかを検討する必要があると思われ、マウスの心房不整脈誘発条件に依存して、異なることが、今後推測される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心臓不整脈誘発モデルが完成し、順調にcAMPシグナル系の変化が及ぼす役割の検討が進んだため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究成果である不整脈誘発モデルを使用して、不整脈の誘発条件を検討していく。本年度の検討結果から、不整脈の誘発条件が、重要な役割を果たすことが推測された。そこで次年度ではその条件を最適化するとともに、付帯する他の条件の検討をすすめる。とりわけEpacのサブタイプ毎の違いが、どのような条件変化を起こすのかの検討をすすめていく。我々の予想ではEpacのサブタイプの作用が重要な役割を果たすことが推測されている。
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[Presentation] Epac activation protects heart from interleukin-6-induced cardiac dysfunction by inhibiting STAT/iNOS signaling.2011
Author(s)
Okumura S, Jin M, Kawamata F, Jin H-L, Cai W, Bai Y, Suit a K, Hidaka Y, Tsunematsu T, Ishikawa Y
Organizer
The 85^<th> American Heart Association.
Place of Presentation
Orlando, USA
Year and Date
20111112-20111116
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[Book] ボロン・ブールペープ 生理学2005.2011
Author(s)
泉井亮, 監訳河南洋, 久保川学, 訳青木史暁, 赤池紀生, 石川義弘, 石山延吉, 上田陽一, 上野伸哉, 大野忠雄, 河原克雅, 河南洋, 北村竜一, 久保川学, 桑木共之,小島至, 佐々木和彦, 高瀬堅吉, 槌田成紀, 照井直人, 中村晃, 花森隆充, 福田康一郎, 藤原広明, 船橋利也, 山崎将生, 山田聡子, 山本頼綱, 泉井亮
Total Pages
1363
Publisher
西村書店
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