脊髄における神経可塑性モデル、アロディニアの発症機構

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12053263
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 伊藤 誠二 関西医科大学, 医学部, 教授 (80201325)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松村 伸治 関西医科大学, 医学部, 助手 (70276393) ; 芦高 恵美子 関西医科大学, 医学部, 講師 (50291802) ; 西澤 幹雄 関西医科大学, 医学部, 講師 (40192687)
• Keywords: 神経可塑性 / 神経因性疼痛 / PACAP / ノシセプチン / ノシスタチン / 脊髄

Research Abstract

我々は、痛覚の伝達が一次求心性線維の入力、脊髄後角の神経細胞、層構造でどのように制御されているのか、なぜ触覚が痛覚として誤認されるのかという重要かつ基本的な問題を神経の可塑性に焦点をあてて研究を推進してきた。慢性病は後根神経節、脊髄後角での遺伝子の発現変化、神経伝達物質や修飾物質の産生・遊離の亢進、神経回路網の再構築などさまざまな要因が関与している。今年度は1)慢性病の維持機構、2)神経ペプチドの産生調節機構、3)神経幹細胞の動態解析で大いなる研究の展開ができた。1)PACAPのノックアウトマウスで神経因性疼痛が生じないことを明らかにした。神経因性疼痛ではPACAPが誘導され、NMDA受容体と協調的に神経型NO合成酵素の活性化に関与することを示した。さまざまな実験からNO産生が神経因性疼痛の維持に関与している結果を得ている。痛覚は個体差があり他人が感覚を共有できないが、NOの産生が痛覚のマーカーとなりうるか明らかにするためにPETを用いた研究の準備を進めている。2)PACAPだけでなくノシセプチン、ノシスタチンも神経因性疼痛に関与することを明らかにしているが、その前駆体タンパクにルシフェラーゼとGFPの融合タンパクを構築し、神経ペプチドの産生調節機構をBioluminescence Resonance Energy Transferで検出する系を確立した。3)神経因性疼痛における神経線維の発芽等の神経回路の再構築における神経幹細胞のGFPタンパクによる動態解析を行い、初期の段階の神経幹細胞の活性化にATPが関与することを示した。
これまでずっと我々が「脊髄での慢性痛の発生維持機構が海馬などみられる長期増強(LTP)と類似の機構で共通の因子が関与すること」を提唱し、関与する因子を神経因性疼痛モデルで同定してきたが、最近痛みと記憶の相同性が注目されている。

Research Products

• [Publications] Mabuchi, T.: "Attenuation of neuropathic pain by the nociceptin/orphanin FQ antagonist JTC-801 is mediated by inhibition of nitric oxide production."Eur.J.Neurosci.. 17. 1384-1392 (2003)
• [Publications] Muratani, T.: "Functional characterization of prostaglandin F_<2α> receptor in the spinal cord for tactile pain (allodynia)."J.Neurochem.. 86. 374-382 (2003)
• [Publications] Minami, T.: "Functional evidence for interaction between prostaglandin EP3 and κ-opioid receptor pathways in tactile pain induced by human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) glycoprotein gp120."Neurophamacology. 45. 96-105 (2003)
• [Publications] Muratani, T.: "Preemptive analgesia by Zaltoprofen in a mouse model of post-operative pain through blockade of the bradykinin B_2 pathway."J.Pharmacol.Exp.Ther.. (in press). (2004)
• [Publications] Koda, N.: "Synthesis of prostaglandin F ethanolamide by prostaglandin F synthase and identification of bimatoprost as a potent inhibitor of the enzyme-new enzyme assay method by LC/ESI/MS."Arch.Biochem.Biophys.. (in press). (2004)
• [Publications] Otsuji, T.: "Monitoring for dynamic biological processing by intra-molecular bioluminescence resonance energy transfer system using secreted luciferase."Anal.Biochem.. (in press). (2004)
• [Publications] 伊藤 誠二: "痛み-基礎・診断・治療-"朝倉書店. 407 (2003)