心不全の戦略的研究―発生工学を用いた心不全の病態解明と遺伝子・細胞治療

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12136101
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 小室 一成 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30260483)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斉藤 能彦 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (30250260) ; 松原 弘明 京都府立医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10239072) ; 瀧原 圭子 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70252640) ; 福田 恵一 慶応義塾大学, 医学部, 講師 (20199227) ; 室原 豊明 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90299503)
• Keywords: 心不全 / ANP / アンジオテンシンII受容体 / STAT3 / エンドセリン / NGF / NRSF / EGF

Research Abstract

心不全の病態や機序を分子レベルで解明するために、心機能の維持や調節に重要な役割を果たすと考えられる分子の遺伝子改変マウスを作製し心機能を解析した。ナトリウム利尿ペプチド(ANP、BNP)遺伝子の再発現に関与する転写調節配列(NRSE)を同定したが、この配列に結合するサプレッサーであるNRSFの機能を心筋特異的に欠如させたマウスでは拡張型心筋症様の心不全を呈した。アンジオテンシンIIの受容体であるAT1、AT2の心筋・血管特異的過剰発現マウスの解析により、AT1が心房では高度房室ブロック、心室では致死性不整脈を誘発し著明な心筋細胞肥大を引き起こすことや、AT2が心筋では陰性変時作用、血管ではブラジキニンやNO/cGMP系を介した降圧作用や冠血管周囲の線維化抑制作用を有することが明らかになった。持続活性型のSTAT3を心筋特異的に過剰発現するマウスを解析したところ、心臓でのVEGFの発現は増強しており血管密度も増加していた。gp130-STAT3を介したシグナルの活性化は心筋内の血管形成を促進することにより心不全の発症を予防できる可能性が示唆された。エンドセリン-1(ET-1)遺伝子欠損マウスでは心臓表面の交感神経や心筋中のNE含量が低下していた。心筋にNGFを過剰発現するマウスとの交配によりこれらの表現型はレスキューされることから、心臓における交感神経の形成にET-1-NGFの経路が重要であることが示唆された。心筋特異的にヒトヘパリン結合性EGF様増殖因子・膜貫通型前駆体を過剰発現するトランスジェニックマウスを作製したところ、ジフテリア毒素により心不全が誘導された。電顕でライソゾームの増加によるautophagyと思われる所見が認められた。このモデルマウスは拡張型心筋症の病態解明や治療法の開発に役立つものと期待される。

Research Products

• [Publications] Iijima: "Beating is necessary for transdiffentiation of skeletal muscle-derived cells into cardiomyocytes."FASEBJ. 17. 1361-1363 (2003)
• [Publications] Akazawa: "Roles of cardiac transcription factors in cardiac hypertrophy."Circulation Research. 92. 1079-1088 (2003)
• [Publications] Funabashi: "Images in cardiovascular medicine. Myocardial fibrosis in fabry disease demonstrated by multislice computed tomography : comparison with biopsy findings."Circulation. 107. 2519-2520 (2003)
• [Publications] Zou Y: "Leukemia Inhibitory Factor Enhances Survival of Cardiomyocytes and Induces Regeneration of Myocardium After Myocardial Infarction."Cirulation. 108. 748-753 (2003)
• [Publications] Minamino T: "Ras induces vascular smooth muscle cell senescence and inflammation in Human atherosclerosis."Circulation. 108. 2264-2269 (2003)
• [Publications] Zou Y: "Heat shock transcription factor 1 protects cardiomyocytes from ischemia/reperfusion injury."Circulation. 108. 3024-3030 (2003)
• [Publications] 小室一成: "心不全のNew Concept"分子生物学、分子工学から考えた病態生理. 155 (2003)