G蛋白質共役型及びFc受容体を介したマスト細胞のシグナル伝達機構

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12139204
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (B)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 仁科 博史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (60212122)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 紺谷 圏二 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30302615) ; 星野 真一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (40219168) ; 堅田 利明 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (10088859)
• Keywords: マスト細胞 / ES細胞 / インターロイキン3 / 幹細胞増殖因子 / MAPキナーゼ / JNK / SEK1 / MKK7

Research Abstract

マスト細胞上に存在するインターロイキン3(IL-3)や幹細胞増殖因子(SCF)などの増殖因子受容体やG蛋白質共役型及びIgEの受容体の下流には、ストレス応答性のMAPキナーゼシグナル伝達系であるSAPK/JNK系が存在することが明らかになりつつあるが、その生理機能については不明な点が多い。私どもは、SAPK/JNKを正に制御するキナーゼ、SEK1およびMKK7を欠損するES細胞を作出し、これを用いたキメラマウスの解析から、1)MKK7を欠損するマスト細胞では、IL-3やSCFによる増殖刺激に対して過増殖を示すようになること、2)このMKK7欠損細胞においては、細胞周期のG1期からS期への移行の促進に関与するCyclin D1の発現が亢進しており、逆に細胞周期阻害に関わるp16 INK4aの発現が低下していることを見い出した。これらの結果は、MKK7を介するSAPK/JNK系シグナル系がマスト細胞の増殖の制御に深く関与していることを示唆するものであり、マスト細胞の増殖に関わるシグナル系の解明の糸口になると期待される。また、これまではThrとTyrの両残基をリン酸化するキナーゼ(dual-specificity kinase)と考えられてきたSEK1とMKK7だが、3)SAPK/JNK内のThr-Pro-Tyr配列のThr残基は主にMKK7によって、Tyr残基はSEK1によってリン酸化されること、4)両残基のリン酸化によってSAPK/JNKは相乗的に活性化されることを明らかにした(J. Exp. Med.17;757-768,2001)。また、この知見を基にして、SEK1やMKK7を欠損するES細胞のSAPK/JNK活性化の分子機構を詳細に明らかにした(J. Biol. Chem. 276;30892-30897,2001)。現在は、ES細胞から効率良くマスト細胞へと分化誘導させるin vitro系の確立を目指している。

Research Products

• [Publications] T.Wada, K.Nakagawa, G.Nishitai, J.Seo, H.Kishimoto, et al.: "Impaired synergistic activation of stress-activated protein kinase SAPK/JNK in ES cells lacking SEK1/MKK4"J. Biol. Chem.. 276. 30892-30897 (2001)
• [Publications] T.Sasaki, T.Wada, H.Kishimoto, J.Irie-Sasaki, G.Matsumoto, T.Goto, et al.: "The stress kinase MKK7 is a negative regulator of antigen receptor and growth factor receptor induced proliferation in hematopoietic cells"J. Exp. Med.. 17. 757-768 (2001)
• [Publications] D.Kitagawa, S.Tanemura, S.Ohata, N.Shimizu, J.Seo, G.Nishitai, et al.: "Activation of extracellular signal-regulated kinase by ultraviolet is mediated through Src-dependent epidermal growth factor receptor phosphorylation : Its implication in an anti-apoptotic function"J. Biol. Chem.. 277. 366-371 (2002)
• [Publications] H.Kurosu, T.Katada: "Association of phosphatidylinositol 3-kinase composed of p110β-catalytic and p85-regulatory subunits with the small GTPase Rab5"J. Biochem.. 130. 73-78 (2001)
• [Publications] K.Saito, J.Mural, H.Kajiho, K.Kontani, H.Kurosu, T.Katada: "A novel binding protein composed of homophilic tetramer exhibits unique properties for the small GTPase Rab5"J. Biol. Chem.. 277(in press). (2002)
• [Publications] H.Yoshida, S.Hamano, G.Senaldi, T.Covey, R.Faggioni, S.Mu, M.Xia, et al.: "WSX-1 is required for the initiation of Th1 responses and resistance to L. major infection"Immunity. 15. 569-578 (2001)