癌化シグナル伝達Wnt/Fzを制御する新しいがん関連遺伝子の同定とその機能解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12213100
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 田中 真二 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (30253420)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 島田 光生 九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (10216070)
• Keywords: Wnt / Frizzled / beta-catenin / Dickkopf / Dvl / FRAT1 / Axin / クローニング

Research Abstract

癌遺伝子Wntはbeta-cateninを転写促進因子へ変換させるシグナル伝達を誘導するが、我々は臨床検体より癌組織特異的に発現する新規WntレセプターFzE3遺伝子をクローニングし、その高発現により癌抑制遺伝子APCが抑制されbeta-cateninの核内移行が促進することを証明した(Tanaka et al.Proc Natl Acad Sci USA,1998)。本研究では、まずWnt/Fzシグナルによって誘導される遺伝子群をDNA microarray, differential display法により同定した。誘導遺伝子群から新規遺伝子をクローニングし(GenBank登録AB034725)、その発現により細胞浸潤能が亢進するという結果を得ている(投稿中)。また、アフリカツメガエルのcolipase型分子Dickkopf(Dkk)がWnt/Fzシグナル伝達を抑制していることが報告されたが(Glinka et al.Nature,1998)、本研究ではWnt/Fzシグナル解析のためDkkのヒト相同遺伝子群の新たなクローニングを進め、3つの新規遺伝子を同定しhDkk-2,hDkk-3,hDkk-XとしてGenBank登録した(AB33208,AB33421,AB033941)。DkkはWnt結合ドメインとの相同性を認めないため全く異なった機序でWnt/Fzシグナルを抑制していることが示唆された。さらに本研究において、培養細胞へのWnt-2遺伝子導入により細胞内蛋白Dv1とFRAT1の結合が阻害され、Dv1とAxinの結合が促進することを見出した(投稿中)。またWnt-2によるこの結合変換はhDkk-1により抑制されるがhDkk-2では抑制されないという結果を得、現在その解析を進めている。本研究によりWnt/Fzシグナル伝達の制御メカニズムを明らかとする重要な成果が得られた。

Research Products

• [Publications] Tanaka S, et al.: "Expression and anti-tumor effects of TRAIL in human cholangiocarcinoma."Hepatology. 32(3). 523-527 (2000)
• [Publications] Tanaka S, et al.: "Grb7 signal transduction protein mediates metastatic progression of esopahgeal carcinoma."Journal of Cellular Physiology. 183(3). 411-415 (2000)
• [Publications] Tanaka S, et al.: "A dominant negative mutation of transforming growth factor-beta receptor type II in microsatellite stable oesophageal carcinoma."British Journal of Cancer. 82(9). 1557-1560 (2000)
• [Publications] Tanaka S, et al.: "A novel isoform of human fibroblast growth factor 8 is induced by androgens and associated with progression of esophageal carcinoma."Digestive Diseases and Sciences. (in press).
• [Publications] 田中真二 他: "癌転移に関与する新しい食道癌分子標のクローニング"日本消化器外科学会誌. 33(4). 529-532 (2000)
• [Publications] 田中真二: "APC/beta-カテニンシグナルを制御する新しいヒト食道癌frizzled遺伝子の発見"福岡医学雑誌. 91(3). 67-69 (2000)