上皮間葉系化生(EMT)と膵癌浸潤転移

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12215076
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 細谷 亮 京都大学, 医学研究科, 助教授 (00139908)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土井 隆一郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (20301236) ; 今村 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (00108995)
• Keywords: 上皮間葉系化生 / TGFβ / RhoB / 浸潤転移機構 / シグナル伝達 / 膵癌

Research Abstract

膵癌の浸潤転移機構におけるEMTとその分子機構(特にTGFβシグナリング)に関して以下の知見を得た.
1.膵癌細胞におけるEMT誘導:膵癌細胞株PANC-1にTGFβ1接触でEMTと遊走能・浸潤能の促進がみられ,EMTと膵癌細胞浸潤能亢進の相関が認められた.
2.膵癌細胞のEMT誘導におけるRhoBの関与:PANC-1細胞をTGFβで刺激するとRhoB蛋白の経時的蓄積が見られた.変異RhoB遺伝子導入実験では,CARhoB株ではTGFβ刺激の有無に関わらずEMT形態変化がみられ,DNRhoB株ではTGFβ刺激でもEMT形熊変化が誘導されなかった.親株では上皮系マーカーはdown-regulateされ間葉系マーカーはup-regulateされたが,CARhoB株ではこれらのマーカー変化がTGFβ非存在下で観察され,DNRhoB株ではTGFβ刺激でも誘導されなかった.遊走浸潤能の検討では,CARhoB株はTGFβ刺激の有無に関わらず高い遊走浸潤能を示し,DNRhoB株ではTGFβ刺激でも完全な抑制が見られた.したがって,RhoBはTGFβによりup-regulateされ,EMTを誘導し遊走浸潤能を促進することが,明らかとなった.
3.TGFβ/RhoBシグナルの下流経路:PANC-1細胞をTGFβで刺激しERK1/2蛋白発現変化を検討すると,5〜15分をピークに活性が見られた.MEK阻害剤とp38MAPK阻害剤をTGFβと同時に作用させたところ,MEK阻害剤はTGFβ刺激とCARhOB株により誘導されたEMTを完全に抑制し,p38MAP阻害剤はEMTを増強したが,DNRhoB株では両阻害剤に全く変化を示さなかった.したがって,TGFβシグナル伝達系では,RtobBの下流にMAPKが位置し,EMT・遊走浸潤能に作用すると考えられ,p38MAPK経路は拮抗する経路と考えられた.

Research Products

• [Publications] Kawaguchi M. et al.: "Auto-induction and growth stimulatory effect of betacellulin in human pancreatic cancer cells."Int J Oncol.. 16. 37-41 (2000)
• [Publications] Matsuno S. et al.: "Pancreatic cancer : current status of treatment and survival of 16071 patients diagnosed from 1981-1996, using the Japanese National Pancreatic Cancer Database."Int J Clin Oncol. 5. 153-157 (2000)
• [Publications] Fujimoto K, et al.: "Inhibition of pRB phosphorylation and cell cycle progression by an antennapedia-p16(INK4A)fusion peptide in pancreati cancer cells."Cancer Lett.. 159. 151-158 (2000)
• [Publications] Koshiba T, et al.: "Role of stromal derived factor -1(SDF-1) and CXCR4 ligand receptor system in pancreatic cancer."Clin Cancer Res.. 6. 3530-3535 (2000)
• [Publications] Nakamoto Y. et al.: "Delayed(18)F-fluoro-z- deoxy-D-glucose positron emission tomography scan for differentiation between malignant and benign lesions in the pancreas."Cancer. 89. 2547-2554 (2000)
• [Publications] Miyamoto Y. et at.: "Ineterleukin-6 inhibits radiation-induced apoptosis in pancreatic cancer cells."Ancticancer Research. (in press).