2000 Fiscal Year Annual Research Report
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12215154
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
澁谷 浩司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30261324)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 順也 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教授 (00273839)
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| Keywords | Smad4 / オーガナイザー形成 / Wntシグナル / Xtwn / Jab1 / p27 / signalosome / CDKインヒビター |
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| Research Abstract |
アフリカツメガエル胚オーガナイザー形成におけるWntシグナル伝達系の分子機構を検討した。1)オーガナイザー領域におけるWnt標的遺伝子Xtwnの発現誘導には、Smad4がXtwnプロモーターに結合することによって関与していることが明らかになった。2)内在性のSmad4とβ-cateninのWntシグナル依存的な複合体形成が確認された。さらに、Smad4はWntシグナル依存的に核移行することを明らかにした。3)Smad4はWntシグナル依存的にXtwn遺伝子発現に関与することが確認された。また、Smad4とβ-cateninはLEF1による転写を相乗的に活性化し、Xtwn遺伝子発現を協調的に誘導することを明らかにした。以上の結果から、Smad4はWntシグナルによって核移行し、LEF1やβ-cateninと複合体を形成することによりWnt標的遺伝子の転写を協調的に活性化することが示された。
一方、Jab1による核外移行に着目し、Jab1によるp27分解制御機構に関する研究を行った。その結果、(1)Jab1による核外移行が正常細胞におけるp27の分解誘導に必要とされること、(2)p27の分解はJab1だけでなく他のCOP9 signalosome複合体の構成因子によっても誘導されること、(3)Jab1がCDKインヒビターを負に制御する過程で、核外輸送因子との間でアダプターとして働くこと、(4)Jab1により細胞質に輸送されたp27はGrb2と相互作用することにより分解へと導かれること、などを明らかにした。さらに、細胞レベル・個体レベルでのJab1の機能を解析するためにJab1の発現を人為的に誘導できる細胞株とノックアウトマウスの作製準備を行うとともに、Jab1を始めとする各種p27制御因子の特異的抗体を作製しヒトのがん細胞・がん組織におけるそれぞれの発現状態を調べる準備を整えた。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Nishita,M. et al.: "Smad8B, a Smad8 splice variant lacking the SSXS site that inhibits Smad8-mediated signaling."Nature. 403. 781-785 (2000)
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[Publications] Takatsu,Y. et al.: "TAK1 participates in c-Jun N-terminal kinase signaling during Drosophila development."Mol.Cell.Bid.. 20. 3015-3026 (2000)
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[Publications] Takaesu,G. et al.: "TAB2, a novel adaptor protein, mediates activation of TAK1 MAPKKK by linking TAK1 to TRAF6 in the IL-1 signal trunsduction pathway."Mol.Cell. 5. 649-658 (2000)
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[Publications] Kimura,N. et al.: "BMP2-induced apoptosis is mediated by activation of TAK1-p38 kinase pathway that is negatively regulated by Smad6."J.Biol.Chem.. 275. 17647-17652 (2000)
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[Publications] Tago,K. et al.: "Inihibition of Wntsignaling by ICAT, a novel β-catenin-interacting protein."Genes Dev.. 14. 1741-1749 (2000)
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[Publications] Hanafusa,H. et al.: "The TGF-β family member derriere is involved in regulation of the establishment of left-right asymmetry."EMBO Rep.. 1. 32-39 (2000)
