2000 Fiscal Year Annual Research Report
細胞周期調節機能を有するペプチドの創製と抗がん剤への展開研究
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12217073
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大高 章 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)
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| Keywords | リン酸化アミノ酸 / 非水解性リン酸化アミノ酸 / リン酸化ペプチド / ペプチドミメティック / ホスファターゼ / 細胞周期 |
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| Research Abstract |
非水解性リン酸化アミノ酸の合成
非水解性リン酸化アミノ酸として、立体選択的合成が達成されていなかった化合物はpThrの非水解性誘導体としてのF_2Pmabである。なお、非水解性リン酸ユニットとしては、天然型リン酸エステルの酸素原子をCF_2に置換したCF_2P(O)(OH)_2を用いている。今年度は、このF_2Pmabの保護アミノ酸の立体選択的合成を達成した。F_2Pmabは、分子内に2級のジフルオロメチルホスホナート基を含有しており、本ユニットの構築がアミノ酸合成における大きな問題点であった。この点に関しては、3-iodo-2-butenoateに対するBrZnCF_2P(O)(OEt)_2のCuBr存在下でのクロスカップリング反応を利用することにより解決した。またF_2Pmabに含まれる二つの不斉炭素は不斉補助基を利用し不斉構築を達成した。
非水解性リン酸化アミノ酸のペプチドへの導入
合成保護F_2Pmabは、側鎖保護基としてエチル基を用いている。これを効率的に除去可能な脱保護系の検討を行った。その結果、従来法とは異なる新規最終脱保護系を開発するに至った。この新規脱保護系を利用しCdc25阻害活性が期待できるホスファターゼ抵抗性Cdc2区分ペプチドの合成を行った。
F_2Pmab合成過程で見い出された副反応を利用したフルオロアルケン型ジペプチドイソスターの新規合成法の開発
F_2Pmabはその分子内に2級ジフルオロメチルホスホナートユニットを有している。このユニットの構築法として有機銅試薬を利用してメチル基を導入する計画を立てた。しかし、共役付加体は、全く得られず、還元生成物が高収率で得られることを見い出した。本還元反応がジペプチドミメティックとして注目を集めているフルオロアルケン型ジペプチドイソスターの合成に利用可能であることを明らかにした。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] A.Otaka: "Stereoselective Synthesis of CF_2-Substituted Phosphothreonine Mimetics and Their Incorporation into Peptides Using Newly Developed Deprotection Procedures"J.Org.Chem.. Vol.65. 4888-4899 (2000)
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[Publications] A.Otaka: "Development of New Methodology for the Synthesis of Functionalized α-Fluorophosphonates and Its Practical Application to the Preparation of Phosphopeptide Mimetics"Chem.Commun.. 1081-1082 (2000)
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[Publications] K.Miyoshi: "A New Practical Strategy for the Synthesis of Long-chain Phosphopeptide"Chem.Pharm.Bull.. Vol.48. 1230-1233 (2000)
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[Publications] K.Fujimoto: "Inhibition of pRb-Phosphorylation and Cell Cycle Progression by an Antennapedia-p16(INK4A) Fusion Peptide in Pancreatic Cancer Cells"Cancer Lett.. Vol.159. 151-158 (2000)
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[Publications] A.Otaka: "Synthesis of (Z)-Fluoroalkene Dipeptide Isosteres Utilizing Organocopper-medi-ated Reduction of γ,γ-Difluoro-α,β-enoates"Tetrahedron Lett.. Vol.42. 285-287 (2001)
