てんかんおよび熱性けいれんの遺伝子解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12307019
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 兼子 直 弘前大学, 医学部, 教授 (40106852)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐野 輝 愛媛大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30178800) ; 中村 祐輔 東京大学, 医科学研究所・ヒトゲノム解析センター, 教授 (70217909) ; 辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612) ; 大沼 悌一 国立療養所, 犀潟病院, 院長 (30003536) ; 満留 昭久 福岡大学, 医学部, 教授 (30038749)
• Keywords: てんかん / 熱性けいれん / 遺伝子 / 家系調査 / 連鎖解析

Research Abstract

多くの研究結果が得られたが、その重要な発見のみを以下にまとめる。
1 結論が得られていないJuvenile myoclonic epilepsy(JME)の遺伝子座位については、日本人JME患者15家系で検討し、6p21.1-p11(D6S294-D6S428)が最も原因遺伝子に近く、D6S294で最大lod score 2.953を得ており、15番染色体ではなく、6番染色体短腕上にその原因遺伝子が存在する可能性が高い。
2 Autosomal dominant nocturnal frontal epilepsy(ADNFLE)の第3番目の遺伝子異常を発見したが(CHRNA4)、その脳波を含む臨床的特徴も報告した。また、病態としてCHRNA4遺伝子変異による中枢型nAChRの機能低下が考えられるため、その補正には「脱感作を誘発しない程度の軽度のACh遊離の亢進」が有効であることを明らかにした。
3 Benign familial neonatal lobe convulsion(BFNC)についてはKCNQ3がKCNQ2とともにその責任遺伝子であり、KCNQ3としては2番目になる新たな遺伝子異常を発見した。BFNCの発現機序と多くの症例では自然治癒するがその機序について検討し、KCNQ2、KCNQ3の異常のみでは発病せず、他に抑制性伝達系の関与が必要であり、その抑制性伝達系の同定及び多くが自然治癒する機序も明らかにし、現在投稿中である。
4 熱性けいれんに全般発作を合併する家系(GEFS+)の新たな責任遺伝子としてSCNA1における新たなmissense mutationを発見し(投稿中)、さらに部分発作を合併する(FS+type2)家系の新たな遺伝子異常を発見した(投稿中)。
5 これらの結果に基づいて、少なくとも、本態性てんかんの一部はチャネル病であるとの作業仮説を提唱した。

Research Products

• [Publications] Okada M, et al: "Adenosine receptor subtypes modulate two mojor functional pathways for hippocampal serotonin release."J Neurosci. 21・2. 628-640 (2001)
• [Publications] Ito M, et al: "Electroclinical picture of autosomal dominant noturnal frontal lobe epilepsy in aJapanese family."Epilepsia. 41・1. 52-58 (2000)
• [Publications] Mizuno K, et al: "Effects of carbamazepine on acetylcholine release and metabolism."Epilepsy Res. 40・2-3. 187-195 (2000)
• [Publications] Hirose S, et al: "A novel mutation of KCNQ3 (c.925T→C) in a Japanese family with benign familial neonatal convulsion."Ann Neurol. 47・6. 822-826 (2000)
• [Publications] Hirose S, et al: "Are some idiopathic epilepsies disorders of ion channels? : A working hypothesis."Epilepsy Res. 41・3. 191-204 (2000)
• [Publications] Okada M and Kaneko S: "Effects of antiepileptic drugs on neurotransmission."Neurochem Res. 25・7. 996 (2000)
• [Publications] Zhu Gang, et al: "Dysfunction of M-channel enhances propagation of neuronal excitability in rat hippocampus monitored by multielectrode dish and microdialysis systems"Neurosci Lett. 294・1. 53-57 (2000)
• [Publications] Adachi N,Onuma T, et al: "Inter-ictal and post-ictal psychoses in frontal lobe epilepsy : A retrospective comparison with psychoses in temporal lobe epilespy."Seizure. 9. 328-335 (2000)
• [Publications] Takano H,Tsuji S, et al: "Mutational analysis of X-linked adrenoleukodystrophy gene."Cell Biochem Biophys. 32. 177-185 (2000)
• [Publications] Yamada M,Tsuji S, et al: "Ubiquitinated filamentous inclusions in cerebellar dentate necleus neurons in dentatorubral-pallidoluysian atrophy contain expanded polyglutamine stretches."Acta Neuropathol. 99. 615-618 (2000)
• [Publications] Shimohata T,Tsuji S, et al: "Expanded polyglutamine stretches interact with TAF II 130, interfering with CREB-dependent transcription."Nat Genet. 26・1. 29-35 (2000)
• [Publications] Akanuma J,Goto Y, et al: "Two pathogenic point mutations exist in the authentic mitochondrial genome not in the nuclear pseudogene."J Hum Genet. 45. 337-341 (2000)
• [Publications] Goto Y: "Mitochondrial myopathy."Neuroscience News. 3・1. 46-50 (2000)
• [Publications] Makino M,Goto Y, et al: "Mitochondrial DNA mutations in leigh syndrome and their phylogenetic implications."J Hum Genet. 45. 69-75 (2000)
• [Publications] Okumura A,Watanabe K, et al: "Early recognition of benign partial epilepsy in infancy."Epilepsia. 41・6. 714-717 (2000)
• [Publications] Okumura A,Watanabe K, et al: "Predictive value of acetylcholines stimulation testing for oligohidrosis caused by zonisamide."Pediatr Neurol. 23・1. 59-61 (2000)
• [Publications] Takenaka J,Watanabe K, et al: "Transient seizure remission in intractable localization-related epilepsy."Pediatr Neurol. 23・4. 328-331 (2000)
• [Publications] Watanabe K, et al: "benign partial epilepsies in infancy."Brain Dev Jpn. 22. 296-300 (2000)
• [Publications] Akiyoshi H, et al: "A novel SSCP variant (c.828G>A) within the M2 domain of the human neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha4 subunit gene, CHRNA4."Hum Mutat. 16・5. 450 (2000)
• [Publications] 小国美也子,小国弘量 他: "若年性ミオクロニーてんかんの分子遺伝学"医学のあゆみ. 193・6. 522-524 (2000)
• [Publications] 関亨,前澤真理子: "熱性痙攣の取り扱いと治療の考え方"小児科. 41・8. 1371-1378 (2000)
• [Publications] 岡田元宏: "チャンネロパチーとしての"てんかん"の病態解明と次世代の抗てんかん薬開発の動向"医学のあゆみ. 193・6. 581-585 (2000)
• [Publications] 兼子直 他: "てんかん-ポスト遺伝子時代の治療法開発-"医学と薬学. 44・6. 1032-1068 (2000)
• [Publications] 満留昭久: "小児から成人に移行する場合の対策"小児科. 41・8. 1427-1433 (2000)
• [Publications] 廣瀬伸一: "良性家族性新生児痙攣"医学のあゆみ. 193・3. 515-521 (2000)
• [Publications] 廣瀬伸一: "てんかんの遺伝子"MEDICO. 31・4. 130-149 (2000)
• [Publications] 廣瀬伸一: "遺伝子の基礎知識"教育と医学. 48・6. 492-500 (2000)
• [Publications] 三神正昭,佐野輝: "良性成人型家族性ミオクローヌスてんかん(BAFME)の遺伝子解析"医学のあゆみ. 193・6. 559-563 (2000)
• [Publications] 上野修一,佐野輝: "てんかんの分子遺伝学"Molecular Medicine. 37臨時増刊号. 8-15 (2000)
• [Publications] 佐野輝: "良性成人型家族性ミオクローヌスてんかんの連鎖解析"神経研究の進歩. 44・1. 146-152 (2000)
• [Publications] 岡田元宏: "KEY WORD精神 第2版 イオンチャネル内蔵型GABA_A受容体"樋口輝彦,神庭重信,染矢俊幸,宮岡 等編集,(株)先端医学社,東京・pp148-150. 229 (2000)