2001 Fiscal Year Annual Research Report
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12470125
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
新津 洋司郎 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10045502)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田辺 裕史 帝人(株), 創薬第二研究所・創薬化学グループ, 統轄
高山 哲治 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10284994)
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| Keywords | GST-π / 大腸癌 / 化学予防 |
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| Research Abstract |
1.目的
本研究は、GST-πの活性を特異的に阻害するグルタチオンアナログ(以下GA)を合成し、ラット大腸発癌モデルを用いて予防効果を検討するとともに、ヒトACFに対するアポトーシス誘導効果についても検討する。さらに、動物を用いて毒性試験などを行い、癌予防薬としての臨床応用に向けた開発を行う。
本年度は、昨年度合成したGA(γ-Glutamyl-S-(benzyl) cysteinyl phenylglycine diethylester)を用いて、ラットACFに対する抑制効果を検討するとともに、ヒトACFに対するアポトーシス誘導効果、ならびに動物を用いて毒性試験を行った。
2.方法と結果
(1)GAのラット発癌モデルにおけるACF抑制効果の検討
ラットにazoxymethaneを投与し、GAを連日腹腔内投与して3ヶ月後に全大腸のACF数を計測したところ、対照群では平均14.3±4.1個であったのに対し、GA投与群では平均5.7±1.9個と有意な減少を認めた。
(2)合成GAのヒトACF組織に対するアポトーシス誘導効果の解析
ヒトACF組織をGA(50μM)にて前処理した後、二次胆汁酸(Deoxycholic acid 500μM)にて培養してTUNEL法にてアポトーシスの解析を行ったところ、TUNEL陽性細胞は %に認められ、対照群( %)よりも有意に高い値であった。
(3)合成GAの毒性試験
GAをマウスに投与して急性毒性を検討したところ、LD50=700〜1000mg/kgと極めて高値であり、安全性の高い化合物であることが示唆された。また、14C標識したGAをマウスに投与して血中半減期を検討したところ、約90分であった。
3.結論
以上のことから、GST-π活性を特異的に阻害するGAは大腸癌に対する予防効果を有することが示された。さらに、GAはLD50が高く、安全性の高い薬剤であることが示唆された。
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[Publications] Takayama T, Niitsu Y, et al.: "Ananlysis of K-ras, APC and β-catenin in aberrnt crypt foci in patients with adenoma and cancer, and familial adenomatous polyposis"Gastroenterology. 121. 599-611 (2001)
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[Publications] Miyanishi K, Takayama T, Niitsu Y, et al.: "Glutathione S-transferase-π overexpression is closely associated with K-ras mutation during human colon carcinogenesis"Gastroenterology. 121. 865-874 (2001)
