神経変性疾患の危険因子としてのミトコンドリアの蓄積するアルデヒド関連化合物の役割

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470144
• Research Institution: Department of Biochemistry and Cell Biology, Institute of Development and Aging Sciences, Graduate School of Medicine, Nippon Medical School
• Principal Investigator: 太田 成男 日本医科大学, 老人病研究所, 教授 (00125832)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大澤 郁朗 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (30343586) ; 金森 崇 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (30333115) ; 麻生 定光 日本医科大学, 老人病研究所, 助教授 (70167914)
• Keywords: 神経変性疾患 / アルデヒド脱水素酵素 / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 4-ヒドロキシノネナール / 細胞死 / 遺伝子導入 / アルツハイマー病

Research Abstract

ミトコンドリアに局在するアルデヒド脱水素酵素ALDH2は、エタノール代謝においてアセトアルデヒドから酢酸への反応を触媒する。私たちは、ALDH2^*2が晩期発症型ADの危険因子であり、さらにAPO Eのε4型遺伝子保持者ではその発症リスクが相乗的に増加することを報告している。しかし、ALDH2活性の欠損が神経系に及ぼす影響についての分子生物学的解明はまだなされていない。そこで、domonant negativeに働くマウスAldh2遺伝子の欠損型変異遺伝子を作製し、これをPC12細胞に導入することでALDH2活性欠損株を樹立した。ついで、4-ヒドロキシノネナール(HNE)にたいする生存維持効果を調べた。HNEは脂質の過酸化によって生じるアルデヒド誘導体で、ADなどの神経変性疾患で患者脳に蓄積することが知られ、細胞内で多くの蛋白を修飾することで細胞死を誘導する。親株や活性型Aldh2遺伝子を導入した株は10uM HNE添加24時間後でも約90%の細胞が生存していたのに対し、ALDH2活性欠損株では30-40%程度の細胞のみが生存しているだけであった。次いで、HNEが蓄積する要因となる酸化ストレスにたいする抵抗性を調べた。アンチマイシンAにより酸化ストレスを与えるとALDH2活性欠損株ではHNEの細胞内蓄積が促進され、親株や活性型遺伝子導入株と比べて顕著な細胞死が引き起こされた。以上の結果は、ALDH2の欠損により、酸化ストレスによって生じるHNEなどのアルデヒド類が蓄積して、神経細胞死が促進されていることを示している。この細胞内機構がADの発症と密接に関わっているものと考えられる。

Research Products

• [Publications] Hatanaka, Y.: "Decreased Expression of Bcl-x Protein during Hepatocarcinogenesis Induced Exogenously and Endogenously in Rats"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 1270-1277 (2001)
• [Publications] Nomiyama, T.: "Accumulates a Somatic Mutation in Mitochondrial DNA extracted from peripheral blood cells in diabetic patients"Diabetologia.. 45. 1577-1583 (2002)
• [Publications] Yamada, Y.: "Association of polymorphisms of the estrogen receptor α gene with bone mineral density of the femoral neck in elderly Japanese women"J. Mol. Med.. 80. 452-460 (2002)
• [Publications] Asoh, S.: "Protection against ischemic brain injury by protein therapeutics"Nat. Acad. Sci. USA.. 99. 17107-17112 (2002)
• [Publications] Suzuki, Y.: "Influence of Alcohol Intake and Aldehyde Dehydrogenase 2 Phenotype on Peripheral Neuropathy of Diabetes"Diabetes Care. 26. 249 (2003)
• [Publications] Suzuki, Y.: "Diabetic Vasculopathy and Alcohol Tolerance Trait in Type 2 Diabetes"Diabetes Care. 26. 246-247 (2003)
• [Publications] Suzuki, Y.: "Maternal Inheritance of Diabetes is associated with Inactive ALDH2 Genotype in Diabetics with Renal Failure in Japanese"Diabetes Res. Clin. Pr.. (in press). (2003)
• [Publications] Usui,.K.: "Pore forming domain of Bax (deltaN Bax without BH3 domain) induces potent cell death in non-small cell lung cancer compared with full-length Bax"Oncogene. (in press). (2003)
• [Publications] Tahara, K.: "ΔFosB induces delayed apoptosis independent of cell proliferation in the Ratla embryo cell line"Cell Death Differ.. (in press). (2003)
• [Publications] Yasukawa, T.: "Wobble modification defect suppresses translational activity of tRNAs with MERRF and MELAS mutations"Mitochondrion. (in press). (2003)
• [Publications] Ohsawa, I.: "Deficiency in a mitochondrial aldehyde dehydrogenase increases vulnerability to oxidative stress in PC12 cells"J. Neurochem.. 84. 1110-1117 (2003)
• [Publications] Nakano, K.: "Isolation and sequence analysis of the rat dihydrolipoamide succinyltransferase gene"DNA Seq.. 363-367 (2002)
• [Publications] Suzuki, Y.: "Normal Pancreatic Construction in a Case of MELAS associated with tRNALeu(UUR) mutation at position 3243 Normal Pancreatic Construction in a Case of MELAS associated wiht tRNALeu(UUR) mutation at position 3243"Excerpta Medica Ltd.. (in press). (2003)
• [Publications] Suzuki, Y.: "Aldehyde Dehydrogenase 2 Genotype in Type 1 Diabetes Mellitus"Diabetes Res. Clin. Pr.. (in press). (2003)