Aminopeptidase-Nの制御による癌転移の抑制の検討

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470279
• Research Institution: Tazuke Kofukai Medical Research Institute
• Principal Investigator: 石田 久雄 田附興風会, 医学研究所・第5研究部, 研究員 (40322771)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瀧 俊彦 田附興風会, 医学研究所・第5研究部, 主幹 (60135605) ; 三宅 正幸 田附興風会, 医学研究所・第5研究部, 部長 (90250076)
• Keywords: Aminopeptidase-N(APN) / CD13 / 転移 / 血管新生 / モノクローナル抗体

Research Abstract

我々は細胞運動抑制モノクローナル抗体を作製しそのエピトープを解析してきた。これらの中で、MH7-5およびMH8-11は同じエピトープを認識しており、遺伝子クローニングによりAminopeptidase-N(APN)であることが判明した。マウスのメラノーマの低転移株であるF1にトランスフェクションしたところ、F1-APN細胞は高率に肺転移をきたした。ヌードマウスに移植したところ、母細胞のF1よりも高率に移植可能であり、増殖能も高まることが判明した。またAPNは血管新生をも促進している可能性がでてきた。そこで我々は、Human Umbilical Vein Endothelial Cell, (HUVEC)を用い、抗APN抗体MH8-11による影響を検討した。HUVECは本来APNを細胞膜に持っており、このMH8-11抗体によりtube formationが抑制されることが判明した。また、ヌードマウス移植腫瘍に対して、この抗体を投与したところ、腫瘍の血管新生が抑制されることも判明した。そこで実際の臨床材料での相関を見るために114例の大腸癌症例で検討してみたところ、3年生存率において陽性例が80.8%であるのに対し、陰性例は95.6%と有意に(P=0.023)陽性例の予後が不良であることが判明した。また、無病率で検討してみたところ、陽性例は39.8%であるのに対し、陰性例では78.1%と、やはり有意に(P=0.014)陽性例の予後が不良であることがより鮮明に判明した。膵癌でも50例において検討したところ、中間生存期問で比較すると陽性例が9.5ヶ月であるのに対し、陰性例が13.2ヶ月と有意に陽性例のほうが不良であることが判明した。また、MH8-11を用いマウスで抗体療法を行ったところ、有意に肺転移を加えることが判明した。

Research Products

• [Publications] Hashida H, et al.: "The Novel Monoclonal Antibody MH8-4 Inhibiting Cell Motility Recognizes Integrin α3 : Inverse of Its Expression with Metastases in Colon Cancer"Int.J.Oncol.. 18. 89-95 (2001)
• [Publications] Ikeda N, et al.: "The Association of K-ras Gene Mutation and Vascular Endothelial Growth Factor Gene Expression in Pancreatic Cancers"Cancer. 92. 488-499 (2001)
• [Publications] Tokuhara T, et al.: "Neutral Endopeptidase/CD10 and Aminopeptidase N/CD13 Gene Expression as a Prognostic Factor in Non-Small Cell Lung Cancer"Jpn.J.Thorac.Cardiov.Surg. 49. 489-496 (2001)
• [Publications] Tokuhara T, et al.: "Clinical Significance of CD151 Gene Expression in Non-Small Cell Lung Cancer"Clin.Cancer Res.. 7. 4109-4114 (2001)
• [Publications] Hashida H, et al.: "Integrin α3 Expression as a Prognostic Factor in Colon Cancer : Association with MRP-1/CD9 and KAI1/CD82"Int.J.Cancer. 97. 518-525 (2002)
• [Publications] Hashida H, et al.: "Aminopeptidase N Is Involved in Cell Motility and Angiogenesis : Its Clinical Significance in Human Colon Cancer"Gastroenterology. 122. 376-386 (2002)
• [Publications] Hashida H, et al.: "Cell-Surface Aminopeptidase : Base and Clinical Aspects"S.Mizutani et al. Elsevier Science B.V.. 4 (2001)