口腔癌に対するiNOS遺伝子導入と放射線治療との併用療法の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557176
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 佐藤 光信 徳島大学, 歯学部, 教授 (00028763)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡本 正人 徳島大学, 歯学部, 助手 (10243718) ; 東 雅之 徳島大学, 歯学部・附属病院, 講師 (20144983)
• Keywords: 口腔癌 / 口腔扁平上皮癌 / 口腔小唾液腺癌 / iNOS / NO / IFN-γ / TIL / NK

Research Abstract

1.口腔癌の生検及び手術材料における内因性iNOSの発現をin situ hybridization,免疫染色により検索した。更に、iNOSの発現と治療効果或いは予後との関連性を検討した。その結果、口腔癌の生検材料で腫瘍浸潤リンパ球[(Tumor infiltrating lymphocytes (TIL)]でiNOSmRNA及びタンパクの発現が高度である程、放射線治療及び免疫化学療法(OK-432+UFT)に対する感受性が有意に高く、予後良好であることを示唆する知見を得た。また、手術材料においてもiNOS発現誘導を高度に認めるTILが多数存在する程、予後良好であった。2.OK-432よりリポタイコ酸関連分子OK-PSAを調製した。OK-PSAは強力なTh1-タイプサイトカイン誘導分子であることを明らかにした。ヒト唾液腺癌(HSG)を担うヌードマウスにおいて、OK-PSAを腫瘍周囲に投与して治療すると、IFN-γ,TNF-α,IL-2,IL-12,IL-18等のTh1-タイプサイトカイン及びnitrite/nitrateを血清中に著明に産生した。また、OK-PSAは、TIL,所属リンパ節細胞及び脾細胞の殺細胞活性を上昇した。更に、OK-PSAは腫瘍組織へのリンパ球浸潤、主にNK細胞の浸潤を誘導した。また、OK-PSAは腫瘍増殖を有意に抑制し、OK-PSAの抗腫瘍効果は抗アシアロGM1抗体の投与により消失した。3.iNOS遺伝子を導入したヒト口腔癌細胞をヌードマウスに移植して調整した腫瘍組織には、TIL,マクロファージ,NK細胞の浸潤を認めた。また、口腔癌細胞におけるNOの産生は、p27^<kip1>,p21^<Waf1>のup-regulationを誘導した。

Research Products

• [Publications] Masato Okamoto: "Enhancement of anti-cancer immunity by lipoteichoic acid-related molecule isolated from a penicillin-killed group A Streptococcus"Cancer Immunol Immunother. 50(8). 408-418 (2001)
• [Publications] Go Ohe: "Th1-cytokine induction and anti-tumor effect of 55kd protein isolated from Aeginetia indica L, a parasitic plant"Cancer Immunol Immunother. 50(5). 251-259 (2001)
• [Publications] Masato Okamoto: "Comparison of cytokine-inducing activity in lipoteichoic acidrelated molecule isolated from a penicillin-killed group A Streptocuccus and from the untreated bacteria"Int Immunopharmacol. 1(11). 1957-1968 (2001)
• [Publications] Masato Okamoto: "Severe impairment of anti-cancer effect of lioteichoic acid-related molecule isolated from a penicillin-killed Streptocuccus pyogenes"Int Immunopharmacol. 1(9-10). 1789-1795 (2001)
• [Publications] Masayuki Azuma: "5-Fluorouracil suppression of NF-kB is mediated by the inhibition of IkB kinase activity in human salivary gland cancer cells"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 282(1). 292-296 (2001)
• [Publications] Daisuke Uchida: "Low-dose retinoic acid enhances in vitro invasiveness of human oral squamous cell-carcinoma cell lines"Br J Cancer. 85(1). 122-128 (2001)