エピバチジン配座固定アナログの合成と非麻薬性鎮痛薬の創製

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557203
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 樹林 千尋 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (80057330)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿部 秀樹 東京薬科大学, 薬学部, 助手 (00328551) ; 山崎 直毅 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (30277264) ; 青柳 榮 東京薬科大学, 薬学部, 助教授 (30212385)
• Keywords: ヤドクガエルアルカロイド / エピバチジン / 配座固定アナログ / 非麻薬性鎮痛薬 / スピロ化合物

Research Abstract

最近エクアドル産ヤドクガエルから発見されたエピバチジンは、モルヒネの200倍以上の極めて強力な鎮痛作用を示すにもかかわらず、連用による耐性や精神的・肉体的依存性を生じない画期的な非麻薬性物質であることが確認された。しかし、エピバチジンの臨床応用についてはその毒性が問題となっており、またエピバチジンはヤドクガエルに極めて微量にしか含まれていないことから、薬理研究のために必要な量を確保することが困難となっている。こうした理由から、申請者らは平成12年度にエピバチジンの効率的な新規合成法を開発した。
ところで、ピバチジンの活性発現には2-クロロピリジル基及び脂肪族2級アミンの存在が必要であると指摘されているが、これ以外に窒素原子間距離が活性と毒性の発現に深く関わっている可能性がある。これまでのアナログ設計では窒素原子間距離を固定する発想は全く見られないことから、申請者らは平成13年度においてシンN-N及びアンチN-N配座固定アナログの合成を検討した。そこで、平成12年度に確立したエピバチジンの合成中間体であるアザビシクロケトン体を用い、2-クロロピリジル基を導入後分子内環状エーテル化によりスピロ化合物とすることによりシンN-N及びアンチN-N配座固定アナログの合成を達成した。現在、これらのアナログを用いるニコチン性アセチルコリン受容体における鎮痛活性・毒性制御原理の解明並びに新規鎮痛薬の創製研究を継続中である。