ヒト固形腫瘍における薬物の局所動態評価系の確立と動態制御法の開発

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557212
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高倉 喜信 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30171432)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 富義 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (30243041) ; 山岡 清 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (50109013)
• Keywords: ヒト腫瘍細胞 / 固形腫瘍 / 単離腫瘍灌流実験系 / アンチセンスオリゴヌクレオチド / ドラッグデリバリーシステム / 局所投与

Research Abstract

本研究では、局所投与によりヒト固形腫瘍へ抗癌剤や遺伝子医薬品を効率よくデリバリーする技術を開発するために必要不可欠な腫瘍局所での薬物動態を評価するための実験解析系を確立する。ヒト腫瘍細胞を皮下移植したヌードマウスの系および腫瘍組織のみでの動態を独立して評価できる系である単離腫瘍灌流実験系をヌードラットにヒト腫瘍細胞を移植することにより実験系の確立を試みる。初年度である今年度は、ヒトの系の確立と並行して既に確立しているラットの単離腫瘍灌流実験系を用いてこれまでほとんど情報の得られていなかったアンチセンスオリゴヌクレオチドの腫瘍内動態を種々の角度から評価した。実験には、最近第二世代のオリゴヌクレオチドとして開発が進められている、3'末端及び5'末端から4箇所のヌクレオシドを2'-O-メチル化修飾したフォスフォロチオエート体を用い、第一世代のオリゴヌクレオチドと比較検討した。腫瘍動脈内定速注入実験においては、灌流液中の血清タンパクの有無により腫瘍移行性は大きく影響を受け、タンパク非結合型の第二世代オリゴヌクレオチドは高い腫瘍組織移行性を有し、顕著な移行性を有することが明らかとなった。一方、腫瘍内直接投与実験においては、第二世代オリゴヌクレオチドが第一世代オリゴヌクレオチドに比較し、優れた腫瘍内滞留性を示し、局所投与における有用性が示された。以上の結果より、腫瘍内動態の観点から第二世代オリゴヌクレオチドの有用性が証明された。これらの情報はアンチセンスオリゴヌクレオチドの腫瘍へのデリバリー戦略を構築する際の有用な基礎情報となるものと思われる。