エイズ患者に合伴する日和見真菌感染症の分子病態に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670261
• Research Institution: University of the Ryukyus
• Principal Investigator: 川上 和義 琉球大学, 医学部, 助教授 (10253973)
• Keywords: 日和見真菌感染症 / クリプトコッカス / NKT細胞 / NK細胞 / γδT細胞 / 自然免疫 / IFN-_γ / エイズ

Research Abstract

本研究ではエイズに合併する日和見真菌感染症の分子病態を明らかにするために、動物モデルを用いてCryptococcus neoformans(Cn)に対する感染防御機構について検討を行っている。今年度は、真菌感染後獲得免疫が誘導するまでに作動する自然免疫の中でのNK細胞、NKT細胞、γδT細胞の役割について解析を行った。これらのprimitive immune cells、特にVα14+NKT細胞とγδT細胞はCn感染後経時的に肺内で著明な増加を示した。その中でNKT細胞の役割について遺伝子欠損(Vα14+NKT-KO)マウスを用いて詳細に検討したところ、Vα14+NKT-Kマウスでは肺内におけるTh1細胞の分化誘導、遅延型過敏反応、そしてCnに対する感染防御反応の有意な低下が見られた。このことは、Vα14+NKT細胞がTh1型の獲得免疫誘導に重要な役割を果たしていることを意味しており、ただ単に獲得免疫が成立するまでの「繋ぎ」ではないことを示している。また、感染後のVα14+NKT細胞の増加はMCP-1遺伝子欠損マウスにおいて明らかに障害されており、MCP-1がVα14+NKT細胞の集積に重要であると考えられた。この結果に一致して、Cn感染後局所においてMCP-1の経時的な産生増加がmRNA及び蛋白レベルで認められ、さらにVα14+NKT細胞の集積より先行していた。逆に、Vα14+NKT細胞の特異的活性化物質である、α-galactosylceramide(α-GalCer)投与によってIFN-_γ産生が著明に誘導され、Cn感染の排除が促進された。また、α-GalCerによるIFN-_γ産生誘導にはIL-12が必須であり、IL-18は重要でなかった。最終年度は、宿主細胞による真菌認識からNK細胞、NKT細胞、γδT細胞による自然免疫、そして獲得免疫成立に至るプロセスを立体的に解明していきたい。

Research Products

• [Publications] Kawakami, K. et al.: "Monocytechemoattractant protein-1-dependent increase of Vα14 NKT cells in lungs and their roles in Th1 response and host defense in cryptococcal infection"Journal of Immunology. 167. 6525-6532 (2001)
• [Publications] Kawakami, K. et al.: "Enhanced Gamma interferon production through activation of Vα14^+ natural killer T cells by α-Galactosylceramide in interleukin-18-deficient mice with systemic cryptococcosis"Infect ionand Immunity. 69. 6643-6650 (2001)
• [Publications] Kawakami, K. et al.: "Penicillium marneffei causes osteopontin-mediated production of interleukin-12 by peripheral blood mononuclear cells"Infection and Immunity. 70. 1042-1048 (2002)
• [Publications] Koguchi, Y. et al.: "Minimal contribution of Vα14 natural killer T cells to Th1 response and host resistance against mycobacterial infection in mice"Microbiology and Immunology. 46(3)(印刷中). (2002)
• [Publications] Kawakami, K. et al.: "Anti-CD11b monoclonal antibody suppresses brain dissemination of cryptococcus neoformans in mice"Microbiology and Immunology. 46(3)(印刷中). (2002)
• [Publications] Kawakami, K.: "Interleukin-18 and host defense against infectious pathogens"Journal of Immuno therapy. (印刷中). (2002)