Rap1によるLFA-1活性化を介した免疫応答の制御

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670302
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 片桐 晃子 京都大学, 医学研究科, 講師 (00322157)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木梨 達雄 京都大学, 医学研究科, 教授 (30202039)
• Keywords: LFA-1 / Rap1 / T cell-APC interaction / IL-2 / AICD / Anergy / TCR triggering / Adhesion

Research Abstract

T細胞の活性化が引き起こされるために、T細胞受容体(TCR)を介して生じるシグナルによってLFA-1の接着性が上昇し、アクチン細胞骨格系の裏打ち構造の発達を伴う安定した強固で持続的なT細胞と抗原提示細胞(APC)との接着が必須である。しかしながら、こうしたT細胞の活性化に重要なLFA-1活性化の分子メカニズムは全く不明であった。本年度筆者らはTCR刺激後に生じるLFA-1の接着性上昇及びT細胞・APC間の安定な接着は、主に低分子量G蛋白貿、Rap1の活性化によることを見出した。すなわち、HEL特異的3A9ハイブリドーマ及ひOVA特異的T細胞クローンと対応するAPCを用いて、T細胞側にRap1N17或いはSpa1を導入しRap1の活性化を阻害すると、T細胞/APC間の接着が抑制されIL-2産生が起こらないこと、反対に野生型Rap1の強利発現は、これらを増強することを見出した。更にRap1の過剰な活性化はTCRtriggeringの増強を介して、Fas/FasLによるアポトーシス(Activation-induced cell death)を誘導することが判明した。また活性型Rap1を発現させ、恒常的にRap1が活性化された状態のT細胞ではサイクリン依存性キナーゼ阻害分子p27^<kip1>の蓄積が起こり、cell cycle arrestに加え、抗原提示細胞に無反応状態(Anergy)になることを見出した。従来H rasのアンタゴニストとしての側面でのみ語られていたRap1の免疫調節因子としての機能に新しい観点を付与するとともに、T細胞活性化におけるRap1の活性化の度合いが免疫応答に多大な影響(無反応、AICD、Anergy)を与える実態を明らかとした。

Research Products

• [Publications] Koko Katagiri: "Rap1 is a potent activation signal for LFA-1 distinct from protein kinase C and phosphatidylinositol-3-OH Kinase"Molecular and Cellular Biology. 20. 1956-1969 (2000)
• [Publications] Tatsuo Kinashi: "Distinct mechanisms of α^5β^1 integrin activation by Ha-Ras and R-ras"Journal of Biological Chemistry. 275. 22590-22596 (2000)
• [Publications] Koji Suga: "CD98 induces LFA-1-mediated cell adhesion in lymphoid cells via activation of Rap1"FEBS Letters. 489. 249-253 (2001)