結核への罹患しやすさに関与する遺伝的多型の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670428
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 中島 衡 九州大学, 医学部附属病院, 助手 (70188960)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大塚 毅 九州大学, 医学部附属病院, 講師 (50213773)
• Keywords: Th1 / Th2バランス / 結核症 / IL-12 / インターフェロン-γ(IFN-γ) / IL-4 / 遺伝的多型 / 疾患感受性

Research Abstract

免疫応答反応の中心を担うヘルパーT細胞(Th)には、そのサイトカイン産生パターンによりTh1、Th2という2種類のサブセットが存在する。それぞれは、細胞性免疫、液性免疫の誘導および調節機能に関与する。種々の感染症をはじめ様々な疾患の病因・病態が、Th1/Th2のバランスの異常という観点からも理解されるようになった。細胞内寄生体である結核菌は、細胞性免疫であるTh1型の反応が感染防御に非常な重要な役割を担っており、逆にアトピーのようなアレルギー性疾患では、その病態の形成にTh2型優位の反応が主要な役割を演じていると考えられている。
結核の発症には、宿主側において環境衛生・栄養状態といった要因に加え、免疫反応に影響をもたらす遺伝的要因の関与が示されてきた。すなわち、Th1型サイトカインであるインターロイキン-12(IL-12)およびインターフェロン-γ(IFN-γ)関連シグナルに関する分子の遺伝子の異常に基づいたTh1活性の低下が結核や抗酸菌症への疾患感受性を高め、易感染性を呈するという事実である。
我々は、IFN-γ受容体およびIL-12受容体において、アミノ酸変異をもたらす遺伝子多型を解析した。特にIL-12β1受容体にMet365ThrとGln378Argの多型を見出し、これらの多型は連鎖していること、結核患者群にこれらの多型が有意に多いことを明らかにした。また、この多型を有する受容体は、IL-12刺激による分化や増殖に関し、有意にその機能が低下している事が明らかとなり、これらの遺伝的多型が免疫反応低下に関わることを示したり(AkahoshiM et al. Hum Genet)感染症のみならず代表的な腎疾患であるIgA腎症においても、IFN-γやIL-4の遺伝子多型に基づくTh1/Th2のバランスの異常で、病型が異なることを示した。つまりIFN-γの低産生量に関わる遺伝子型とIgA腎症との発症との間には相関が見られるが、その重症化にはIFN-γの遺伝子型は相関せず、IL-4高産生量に関わると考えられるIL-4遺伝子型に相関していることが明らかとなり、IgA腎症の病態にTh2免疫反応が中心的役割を果たしているという従来の考え方を指示する結果が得られた。(Masutani K et al. Am J Kidney Dis)
個人の遺伝的背景によりTh1/Th2のバランスが規定されており、その結果病像、病態、病型が異なるという事実を支持する解析結果であった。

Research Products

• [Publications] Horiuchi T: "Mannose binding lectin (MBL) gene mutation in not a risk factor for systemic lupus erythematosus (SLE) and rheumatoid arthritis (RA) in Japanese"Genes Immun. 1. 464-466 (2000)
• [Publications] 中野輝明: "サイトカイン遺伝子多型による免疫能の変容と院内感染対策"逓信医学. 53巻5号. 302-305 (2000)
• [Publications] Ishikura R: "Factors correlated with emotional instability in SLE outpatients"Mod Rheumatol. 10. 31-37 (2000)
• [Publications] Akahoshi M: "Reply to the comment by Reuss Borst et al."Arthritis Rheum. 43(3). 711-712 (2001)
• [Publications] Masutani K: "Predominance of Th1 type immune responses in human diffuse proliferative lupus nephritis"Arthritis Rheum. 44. 2097-2106 (2001)
• [Publications] Ishikura R: "Factors associated with anxiety, depression and suicide ideation in female outpatients with SLE in Japan"Clinical Rheumatol. 20. 394-400 (2001)
• [Publications] Ahmed K: "Association of CTLA-4 but not CD28 gene polymorphisms with systemic lupus erythematosus in the Japanese population"Rheumatology. 40. 662-667 (2001)
• [Publications] Nakashima H: "Association between IL-4 genotype and IL-4 production in the Japanese population"Genes Immun. 3. 107-109 (2002)
• [Publications] Miyake K: "Genetically determined interferon-gamma production influences on the histological phenotype of lupus nephritis"Rheumatology. 41. 518-524 (2002)
• [Publications] Nagano S: "Dysregulation of PGE2 production by polymorphonuclear leukocytes in rheumatoid arthritis"Int Immunol. 14. 733-740 (2002)
• [Publications] Nakashima H: "Porcelain gallbladder"J Gastroenterology and Hepatology. 17. 1228 (2002)
• [Publications] Imamura R: "Development of rheumatoid arthritis following autologous peripheral blood stem cell transplantation"Bone Marrow Transplantation. 30. 527-529 (2002)
• [Publications] 中野輝明: "IFN-γ, IL-4遺伝子多型とサイトカイン機能の関連解析"逓信医学. (印刷中).
• [Publications] Masutani K: "Impact of interferon-γ and interleukin-4 gene polymorphisms on development and progression of IgA nephropathy in Japan"Am J Kidney Dis. (印刷中).
• [Publications] Akahoshi M: "Influence of interleukin-12 receptor β1 polymorphisms on tuberculosis"Hum Genet. (印刷中).
• [Publications] Masutani K: "Th1/Th2 balance of peripheral T helper cells in ANCA associated glomerulonephritis"Clinical Nephrol. (印刷中).
• [Publications] Takii Y: "Systemic Vasculitis Associated with al-antitrypsin Deficiency"Intern Med. (印刷中).