神経・内分泌・免疫軸を利用した慢性関節リウマチの新しい治療戦略

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670442
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 岳野 光洋 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (50236494)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永渕 裕子 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 助手 (80278001)
• Keywords: 慢性関節リウマチ / エンケファリン / エンドロフィン / CREB / プロラクチン / JAK2-STAT5

Research Abstract

慢性関節リウマチ(rheumatoid arthritis;RA)の病態形成には免疫系のみならず、神経系、内分泌系も関与している。本研究ではRA関節病変局所における神経ペプチド、ホルモンの役割を検討した。
まず、RA患者由来滑膜細胞におけるオピオイド受容体をRT-PCR法、放射線ラベルペプチドを用いた結合アッセイにより解析し、μおよびδ鎖受容体を発現することを見いだした。さらに、in vitroでエンケファリン、エンドロフィンは滑膜細胞株によるIL-1β、TNF-αなどの炎症性サイトカイン、metallomatrix proteinase(MMP)-9の産生を抑制した。このエンケファリン、エンドロフィンの作用はμ鎖受容体特異的阻害作用を持つナロキサンにより解除された。さらにこのオピオイドの作用には滑膜細胞内のcyclic AMP responsive element(CREB)の活性化阻害が関与していた。
研究代表者らは先に滑膜細胞の細胞内刺激伝達系の解析から、TNF-α、MMPの産生機序にCREBの活性化が関与していることを報告し、その阻害剤が滑膜細胞の機能是正、ひいてはRA病態の改善を導き、新しい治療薬となる可能性を指摘した。この観点からオピオイドの抗炎症作用を中枢性作用と解離させることができれば、新たなRAの治療薬として期待できる。
研究分担者(永渕)らは先にプロラクチンが滑膜細胞の活性化に働くことを示したが、本年度の研究により、その細胞内刺激伝達にはJAK2-STAT5が作用することを明らかにし、現在、この経路の治療標的としての妥当性を検討中である。

Research Products

• [Publications] Sakane,T.and Takeno,M.: "Current therapy in Behcet's disease."Skin Therapy Lett.. 5(6). 3-5 (2000)
• [Publications] Sakane,T.and Takeno,M: "Interferon therapy in Behcet's disease."Internal Med.. 39(8). 604-605 (2000)
• [Publications] Sakane,T.and Takeno,M.: "Novel approaches to Behcet's disease."Expert Opin.Invest.Drugs. 9(9). 1993-2005 (2000)
• [Publications] Sakane,T.,Takeno,M.,and Suzuki,N.: "Behcet's disease."N.Engl.J.Med.. 342(8). 588-589 (2000)
• [Publications] Wakisaka,S.,Suzuki,N.,Nagafuchi,H., et al.: "Characterization of tissue outgrowth developed in vitro in patients with rheumatoid arthritis ; involvement of T cells for the development of tissue outgrwoth."Int.Arch.Allergy Immunol.. 121(1). 68-79 (2000)
• [Publications] 下山義博,岳野光洋,永渕裕子 他: "ベーチェット病患者における自発的サイトカイン産生"炎症. 20(2). 157-164 (2000)
• [Publications] 坂根剛,岳野光洋: "リウマチ性疾患-免疫と炎症とその制御、リウマチ性疾患最新の知見.Behcet病."内科. 86(8). 342-346 (2000)
• [Publications] 坂根剛,岳野光洋: "Behcet病.免疫症候群"日本臨床. 32(増刊号). 361-364 (2000)
• [Publications] 岳野光洋: "内科学からみたベーチェット病."難病と在宅ケア. 6(9). 13-17 (2000)
• [Publications] 坂根剛,永渕裕子: "全身性エリテマトーデスの病態形成に関する分子群転写因子"臨床免疫. 34(4). 483-486 (2000)
• [Publications] 坂根剛,永渕裕子: "播種性好酸球性膠原病"日本臨床. 32(増刊号). 602-604 (2000)
• [Publications] Takeno,M.and Sakane,T.: "Vascular involvement in Behcet's disease."Internal Med.. 40(1). 3-4 (2001)
• [Publications] 高井憲治,岳野光洋 他: "聖マリアンナ医科大学免疫学・病害動物学教室において過去8年間に経験した寄生虫・衛生動物疾患の検討"聖マリアンナ医科大学雑誌. 29(2)(印刷中). (2001)
• [Publications] 岳野光洋: "病因T細胞エピトープと疾患の発症機構.ベーチェット病."臨床免疫. 35(印刷中). (2001)
• [Publications] 永渕裕子: "Itk欠損マウス"臨床免疫. 35(印刷中). (2001)
• [Publications] 坂根剛,岳野光洋: "year note 2001別冊SELECTED ARTICLE"岡庭豊. 1619 (2000)
• [Publications] 坂根剛,永渕裕子: "この薬のこの副作用"松田重三. 293 (2000)
• [Publications] 坂根剛,岳野光洋: "リウマチナビゲーター"中村耕三,山本一彦,原まさ子. 293 (2001)
• [Publications] Sakane,T.and Takeno,M.: "Behcet's disease-Etiopathology : immunological aspects. The Clinical Understanding of Behcet's disease"Lee,S,Bang,D.and Lee ES.(in press). (2001)
• [Publications] Takeno M,Shimoyama Y,and Sakane T: "The proceedings of 8th and 9th International Conference on Behcet's disease."Bang,D (in press). (2001)
• [Publications] Takeno M,Shimoyama Y,Nagafuchi H, et al.: "Proceeding of Ettal-Workshop, Immunology of Behcet's disease."Zierhut,M.and Ohno,S.(in press). (2001)
• [Publications] Suzuki N,Nagafuchi H,Takeno M, et al.: "Proceeding of Ettal-Workshop, Immunology of Behcet's disease."Zierhut,M.and Ohno,S.(in press). (2001)
• [Publications] 坂根剛,岳野光洋: "リウマチ類縁疾患.NEWMOOK整形外科"越智隆弘(印刷中). (2001)
• [Publications] 坂根剛,永渕裕子: "膠原病・リウマチ学"(印刷中). (2001)