神経・内分泌・免疫軸を利用した慢性関節リウマチの新しい治療戦略

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670442
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 岳野 光洋 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (50236494)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永渕 裕子 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助手 (80278001)
• Keywords: 慢性関節リウマチ / エンケファリン / エンドロフィン / CREB / プロラクチン / JAK2-STAT5

Research Abstract

慢性関節リウマチ(Rheumatoid arthritis ; RA)の病態形成には免疫系のみならず、神経系、内分泌系も関与する。本研究ではRAの関節病変局所における神経ペプチドの役割を検討した。
昨年度、神経ペプチドのひとつであるオピオイドペプチド(エンドルフィン、エンケファリン)が転写因子cyclic AMP responsive element (CREB)の活性化を阻害することにより、RA滑膜細胞の増殖能、IL-1、TNF-α、L-6、IL-8などの炎症性サイトカイン、matrix metalloproteinase (MMP)sの産生を抑制することを報告した。
今年度、RA滑膜細胞のCREBの活性化と神経ペプチドの関連に焦点をあてて解析した。抗CREB抗体を用いた免疫組織染色によりRA患者関節病変の滑膜表層および表層下の細胞はCREBを強く発現していることが明らかになり、cAMP経路阻害剤Rp-cAMPが滑膜細胞のIL-6、IL-8、MMP-1の産生を抑制するという事実からもCREBがRA滑膜炎症に重要な転写因子であることが判明した。実際、オピオイドペプチドやソマトスタチンはRA滑膜細胞におけるCREBの核内移行の阻害することで、滑膜細胞の異常増殖、過剰なサイトカイン産生を抑制した。
一方、神経ペプチドの産生、機能に修飾を及ぼすことが知られているニコチンは滑膜細胞によるオピオイドペプチドおよびソマトスタチの産生を増強し、RA滑膜細胞の異常増殖を抑制した。
本研究の成績は、(1)RA滑膜炎症におけるCREBの位置付けを明らかにしたこと、(2)その機能阻害作用を持っオピオイドやソマトスタチンなどの神経ペプチドがRA滑膜炎症を是正しうること、(3)上記の神経ペプチドそのものあるいはその機能を制御するニコチンのような物質が新しい抗リウマチ薬として可能性があることを示唆している。

Research Products

• [Publications] Takeno M, Sakane T: "Vascular involvement in Behcet's disease"Internal Med. 40(1). 3-4 (2001)
• [Publications] Suzuki N, Takeno M, Takeba Y, Miyagi T, Ye J M, Nagafuchi H, Sakane T: "Induction of differentiation of mouse embryonic stem (ES) cells in culture. I. Treatment of bone morphogenetic protein (BMP)-2 and BMP-4 induces chondrocyte differentiation"St Marianna Med J. 29(1). 25-31 (2001)
• [Publications] Takeba Y, Nagafuchi H, Takeno M, Kashiwakura J, Suzuki N: "Txk, a member of non-receptor tyrosine kinase of Tec family, acts as a Th1 cell specific transcription factor and regulates IFN-gamma gene transcription"J Immunol. 168(5). 2365-2370 (2002)
• [Publications] Kashiwakura J, Suzuki N, Takeno M, Itoh S, Oku T, Sakane T, Nakajin S, Toyoshima S: "Evidence of autophosphorylation in Txk : Y91 is an antophosphorylation site Biol Pharmaceutical Bulletin"Biol Pharmaceutical Bulletin. (in press). (2002)
• [Publications] 岳野光洋: "病因T細胞エピトープと疾患の発症機構.ベーチェット病"臨床免疫. 35(4). 405-411 (2001)
• [Publications] 岳野光洋, 高井憲治: "マイクロキメリズムと病態形成"内科. 87(6). 1398-1401 (2001)
• [Publications] 高井憲治, 小川賢一, 岳野光洋, 鈴木登, 坂根剛: "聖マリアンナ医科大学免疫学・病害動物学教室において過去8年間に経験した寄生虫・衛生動物疾患の検討"聖マリアンナ医科大学雑誌. 29(2). 15-20 (2001)
• [Publications] Sakane T, Takeno M: "Behcet's disease-Etiopathology : immunological aspects. Behcet's Disease -a guide to its clinical understanding -text and atlas"Springler Verlag, Berlin Heidelberg, Germany. 8 (2001)
• [Publications] Takeno M, Shimoyama Y, Nagafuchi H, Suzuki N, Sakane T: "Neutrophil hyperactivity in Behcet's disease. Immunology of Behcet's Disease"Swets and Zeitlinger, Lisse, Netherlands (in press). 6
• [Publications] Suzuki N, Nagafuchi H, Takeda Y, Takeno M, Sakane T: "Autoimmunity in Behcet's disease. Immunology of Bechet's Disease"Swets and Zeitlinger, Lisse, Netherlands (in press). 7
• [Publications] 岳野光洋: "免疫抑制薬 リウマチ・膠原病の治療と看護"南江堂、東京. 3 (2001)
• [Publications] 坂根剛, 岳野光洋, 鈴木登: "ベーチェット病 リウマチナビゲーター"メディカルレビュー、東京. 3 (2001)
• [Publications] 坂根剛, 岳野光洋: "ベーチェット病 看護のための最新医学講座第11巻免疫・アレルギー疾患"中山書店、東京. 7 (2001)
• [Publications] 坂根剛, 岳野光洋: "Behcet病リウマチ類縁疾患NEWMOOK整形外科"金原出版、東京(印刷中).
• [Publications] 坂根剛, 岳野光洋: "NEW薬理学"南江堂、東京(印刷中). 18
• [Publications] 岳野光洋, 山下直美, 坂根剛: "内科学書第六版"中山書店、東京(印刷中). 4