SLEモデルマウスにおけるCD4陽性T細胞の自発的活性化を規定する遺伝子の探索

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670444
• Research Institution: Toin University of Yokohama
• Principal Investigator: 西村 裕之 桐蔭横浜大学, 工学部, 教授 (60189313)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小寺 洋 桐蔭横浜大学, 工学部, 講師 (80205426) ; 尾崎 承一 京都大学, 医学部, 講師 (00231233) ; 石川 昌 順天堂大学, 医学部, 講師 (00276479)
• Keywords: CD4陽性T細胞 / リンパ球の活性化 / 連鎖解析 / Quantitative Trait Loci / 自己免疫疾患 / Systemic Lupus Erythematosus / New Zealand系マウス / (NZBxNZW) F1

Research Abstract

SLEモデル(NZBxNZW)F1マウスでは加齢に伴い、脾臓でCD4陽性T細胞のサブセット構成が変化すると共に、CD69^+CD4^+T細胞の頻度が顕著に増加する。しかしこの現象とこのマウスのB1細胞による自己抗体産生との因果関係は明らかでない。我々はこのマウスのCD4陽性T細胞サブセット構成変化と自発的活性化がどのような遺伝子座の支配下にあるかをB1細胞の機能異常の遺伝支配との対比において検討した。(NZBxNZW)F1マウスをNZWマウスに交配し約400匹の退交配マウスを得た。8か月齢において脾臓におけるCD4陽性細胞頻度、CD62L(L-selectin)とNTA260抗原の表項によるサブセット構成、CD69^+CD^4+細胞の頻度を調べた。またCD45R(6B2)およびCD5の表現によって分画されるB細胞サブセット構成を解析した。さらに常染色体上108カ所のマイクロサテライトDNA多型を調べ、それぞれの表現型を規定するQTL(quantitative trait loci)をゲノム上に検索した。CD4陽性T細胞サブセット構成変化と自発的活性化はともに第17染色体H-2に密接に連鎖する遺伝子の支配化にあり、MHC class II遺伝子のヘテロ接合性がCD4陽性T細胞の異常な活性化とサブセット構成異常に重要な役割を果たしていることが示された。さらにMHC class II遺伝子座をbackground locusとしてcomposite QTL mappingを行った結果、第12染色体上セントロメア近傍のD12Mit85近傍の遺伝子座(Sta-1: spontaneous T-cell activationと命名)の他、第2染色体上のD2Mit8,第7染色体上のD7Mit100近傍の遺伝子座など、複数のnon-MHC lociがCD4陽性T細胞の異常な活性化とサブセット構成異常に関与することが示された。これらのnon-MHC lociはすでに明らかにされているこのマウスのB1細胞の異常の関与する遺伝子座とは異なっている。以上の結果より、このマウスでは異なる遺伝子群がCD4陽性T細胞とB1細胞の機能異常を規定するが、それらはMHC拘束性の細胞間相互作用によって自己免疫応答の遺伝的基盤に寄与すると考えられる。現在CD4陽性T細胞の自発的活性化に関与する主要なnon-MHC locus, Sta-1の領域をさらに詳しく調べる作業を行っている。

Research Products

• [Publications] Shirai, T., Nishimura, H., Hirose, S.: "Genome Screening for Susceptibility loci in SLE"American Journal of Pharmacogenomics. (印刷中). (2002)
• [Publications] Hirose, S., Jiang, Y., Hamano, Y., Nishimura, H.: "Genetic basis of Systemic Lupus Erythematosus"Drug of Today. 38(印刷中). (2002)