SLEモデルマウスにおけるCD4陽性T細胞の自発的活性化を規定する遺伝子の探索

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670444
• Research Institution: Toin University of Yokohama
• Principal Investigator: 西村 裕之 桐蔭横浜大学, 工学部, 教授 (60189313)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小寺 洋 桐蔭横浜大学, 工学部, 助教授 (80205426) ; 尾崎 承一 京都大学, 医学研究科, 講師 (00231233) ; 石川 昌 順天堂大学, 医学部, 講師 (00276479)
• Keywords: 全身性エリテマトーデス / SLE / CD4陽性T細胞 / 自発的活性化 / CD4陽性T細胞サブセット / マイクロサテライトDNA / Quantitative Trait Loci(QTL) / 主要組織適合遺伝子複合体

Research Abstract

[目的]全身性エリテマトーデス(SLE)モデルとして知られる(NZB x NZW)F1マウスでは加齢に伴い、脾臓でCD4陽性T細胞のサブセット構成が変化すると共に、早期活性化マーカーであるCD69を発現したCD4陽性T細胞の頻度が顕著に増加する。この現象はヒトの全身性自己免疫疾患においても観察され、特にヒトSLEにおいては亢進した病態の指標とみなされる。CD4陽性T細胞の異常な活性化とサブセット構成異常は全身性自己免疫疾患の病態として特徴的であるが、この現象がB1細胞による自己抗体産生にいたる自己免疫応答機序の因果関係において、どのような役割を担っているか明らかでない。我々はこのマウスのCD4陽性T細胞サブセット構成変化と自発的活性化がどのような遺伝子座の支配下にあるかをB1細胞の機能異常の遺伝支配との対比において検討した。
[方法](NZB x NZW)F1マウスをNZWマウスに交配し約400匹の退交配マウスを得た。8か月齢において脾臓におけるCD4陽性細胞頻度、CD62L(L-selectin)とNTA260抗原の表現によるサブセット構成、CD69^+D4^+細胞の頻度を調べた。またCD45R(6B2)およびCD5の表現によって分画されるB細胞サブセット構成を解析した。さらに常染色体上102カ所のマイクロサテライトDNA多型を調べ、それぞれの表現型を規定するQTL(quantitative trait loci)をゲノム上に検索した。
[結果と考察]CD4陽性T細胞サブセット構成変化と自発的活性化はともに第17染色体H-2に密接に連鎖する遺伝子の支配化にあり、さらに第12染色体セントロメア近傍の共通のQTLの制御を受けることが示された。このマウスでは異なる遺伝子群がCD4陽性T細胞とB1細胞の機能異常を規定するが、それらはMHC拘束性の細胞間相互作用によって自己免疫応答の遺伝的基盤に寄与すると考えられる。現在第12染色体上の未知の遺伝子の同定を進めている。

Research Products

• [Publications] Shirai, T., Nishimura, H., Hirose, S.: "Genome screening for susceptibility loci in systemic lupus erythematosus"Am. J. Pharmacogenomics. 2(1). 1-12 (2002)
• [Publications] Hirose, S., Jiang, Y., Hamano, Y., Nishimura, H.: "Genetic basis of systemic lupus erythematosus"Drug of Today. 38(3). 167-184 (2002)
• [Publications] 広瀬幸子, 西村裕之: "全身性エリテマトーデス感受性遺伝子のモデル動物による解析"BIO Clinica. 16(9). 34-39 (2001)