胆汁うっ滞性肝障害における炎症性脂質メディエーターの発現とPAF―AHの効果

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670456
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 正田 純一 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (90241827)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 洋史 東京大学, 薬学系研究科, 助教授 (80206523) ; 川本 徹 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (30282354)
• Keywords: 閉塞性胆汁うっ滞症 / 肝胆道系悪性腫瘍 / 胆汁排泄機構 / 経皮経肝胆道ドレナージ / 輸送蛋白 / ビリルビン / 胆汁酸

Research Abstract

胆汁うっ滞性肝機能障害は肝胆道系悪性腫瘍の切除のための広範肝切除後,あるいは肝移植の際の術後肝機能障害として引き起こされる.胆汁うっ滞において細菌感染による胆管炎が併発した場合には,胆道系に発した炎症病態がさらに肝へも影響を及ぼし,エンドトキシンによる肝の線維化による組織血流の減少,また活性酸素による肝細胞胆管側膜に発現するビリルビン輸送担体含む各種輸送蛋白の機能ならびに発現の低下により胆汁排泄機能が低下して,その結果として黄疸の遷延が生じるてくるものと考察されている.
胆汁排泄機構においては,肝細胞の胆管側膜上にATP-依存性に排泄機構に携わる輸送蛋白が発現され,生体内物質や薬物の胆道系移行に重要な役割を演じている.肝細胞の胆管側膜には,ATP依存性に排泄輸送に携わる輸送蛋白が発現しており,生体内物質や薬物の胆道系移行に重要な役割を演じています.その代表的なものには,脂溶性物質の輸送体である多剤耐性P糖蛋白MDR,胆汁酸の輸送体であるBSEP,抱合型ビリルビンに代表される有機陰イオンの輸送体であるMRPファミリーなどがある.ビリルビン,胆汁酸の胆管側膜における輸送は,胆汁生成の律速段階であることより,胆汁うっ滞症における重要な病態因子として考えらる.
本年度は肝胆道系悪性腫瘍による閉塞性胆汁うっ滞症の病態に着目し,本症における経皮経肝胆道ドレナージ(PTBD)の有用性を規定すると考えられる,黄疸肝のビリルビンおよび胆汁酸の胆汁分泌機能を検討するために,PTBD施行例における肝輸送蛋白の発現について解析を行った.
閉塞性胆汁うっ滞症におけるPTBD施行例の肝輸送蛋白の解析の結果,減黄良好例では対照肝と比較して抱合型ビリルビンの輸送担体であるMRP2,胆汁酸の輸送担体であるBSEPの発現および細胞内局在は保持されていたが,減黄不良例では発現が低下し,さらにそれらの本来の肝胆管側膜における局在から細胞質への局在へと変化を生じていた(肝輸送蛋白の内在化).これら肝輸送蛋白変化はビリルビンおよび胆汁酸の胆汁排泄能力と相関していたことより,肝輸送蛋白の発現ならびに細胞内局在は,閉塞性胆汁うっ滞症におけるPTBD施行の有用性を規定する重要な因子であると考えられた.

Research Products

• [Publications] Kawamoto, T., Shoda, J., et al.: "Expression of MUC1 mucins in the subserosal layer correlates with post-surgical prognosis of pT_2 carcinoma of the gallbladder"Clinical Cancer Research. 7. 1333-1342 (2001)
• [Publications] Shoda, J., et al.: "Etiological significance of metabolic defects of cholesterol, phospholipid, and bile acid in the liver of patients with intrahepatic calculi."Hepatology. 33. 1194-1205 (2001)
• [Publications] Shoda, J., et al.: "The expression level of the plasma membrane transporters, multidrug resistance-associated protein (MRP)2, MRP3 and bile salt export pump, in the cholestatic liver of patients undergoing biliary drainage"American Journal of Gastroenterology. 96. 3368-3378 (2001)
• [Publications] Kawamoto, T., Shoda, J. et al.: "Expression of cyclooxygenase-2 in the subserosal layer correlates with postsurgical prognosis of pathological tumor stage 2 carcinoma of the gallbladder"International Journal of Cancer. (In press). (2002)
• [Publications] Asano, T., Shoda, J., et al.: "Expression of cyclooxygenase-2 in carcinoma of the gallbladder-crucial role of arachidonate metabolism in tumor growth and progression"Clincal Cancer Research. (In press). (2002)
• [Publications] Kano, M., Shoda, J., et al.: "Increased expression of gallbladder cholecystokinin-A receptor in prairie dog fed a high-cholesterol diet and its dissociation with decreased contractility in response to cholecystokinin"Journal of Laboratory and Clincal Medicine. (In press). (2002)