2000 Fiscal Year Annual Research Report

ウルソデオキシコール酸の発癌抑制の分子生物的機序説明-転写、シグナル伝達より-

Research Project

Project/Area Number	12670457
Research Institution	University of Tsukuba
Principal Investigator	松崎靖司筑波大学, 臨床医学系, 助教授 (50209532)
Keywords	UDCA / IIA型PLA_2 / IL-6 / IL-6receptor / チロシンリン酸化
Research Abstract	[背景と目的]:ハムスター分離肝細胞において、UDCAはPKCを活性化しかつ細胞質から膜へtranslocationすること、グルカゴン(Glu)受容体とGs蛋白とのuncouplingにより、Glu誘導cAMP産生能が抑制されることを明かとした(AJP)。次に,胆汁うっ滞ハムスターの分離肝細胞において,UDCAを含めた胆汁酸のcAMP産生抑制効果は著明に低下していた。これらは共に、肝細胞膜G蛋白の発現抑制というシグナル伝達機構の障害によること示した(AJP,1997)。更に、ラット大腸癌発癌モデルにおける大腸組織内における、IIA型PLA_2の過剰発現がUDCA経口投与で抑制されることも見いだした(Cancer Lett,1998)。以上のことから、UDCAの作用発現機序について、シグナル伝達、免疫調節の面から検討した。[方法]:HepG2細胞を用い、UDCAのサイトカインとの反応をIIA型PLA_2の発現をRIA法と,mRNAをNorthern blotにて検討した。 [結果]:1);HepG2細胞において、IL-6,TNF-αなどの添加により、IIA型PLA2の転写、蛋白発現ともに正の制御を受けた。UDCAはその挙動を転写レベルで65%、蛋白発現で約40%抑制した。一方,CDCAは添加では,サイトカイン刺激でIIA型PL_2誘導は抑制されなかった。2);dexamethasone(dex)のIIA型PLA_2の抑制に対し、UDCAは相加的であった。3);IIA型PLA_2の抑制について、steroid receptor antagonistであるRU486を用いると、dexの作用は完全に抑制されたが、UDCAの抑制作用は増強した。4);UDCA添加による、IL-6receptorの発現は変化がなかった。UDCA添加を行うことで,gp-130,STAT-3のチロシンリン酸化は、IL-6の刺激による変化を認めなかった。 [総括]:UDCAの作用機序は、炎症に関与するIIA型PLA_2をUDCAは抑制し、それは、グルココルチコイドレセプターを介した経路以外の抑制経路の存在が示唆された。また、炎症性サイトカインのシグナル伝達分子にはUDCAは直接影響を与えていない可能性が示唆された。遺伝子発現調節領域での変化が起きている可能性が想定される。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Honda A, : "Regulation of 25- and 27-hydroxylation side chain aleavage pathway for cholic acid biosynthesis in humans, rabbits.and mice : assay of enzyme activities by high-resolution gas chromatographymass spectrometry."J Lipid Res,. 41. 442-451 (2000)
[Publications] Itoh S,: "Suppresion of hepatic lesions in a murine graft-versus-host reaction by antibodies against adhesion molecules."J Hepatology,. 32. 587-595 (2000)
[Publications] Itoh S,: "Cytokine profile of liver-infiltrating CD4+T cells separated from murine primary biriary chirrhosis-like hepatic lesions induced by graft-versus-host reaction."J Gastroenterol and Hepatol.. 15. 443-451 (2000)
[Publications] Onoya H,: "Changes in the liver parenchyma after proton beam radiotherapy : cvaliation with MR imaging."Magnetic Resonance Imaging.. 18. 707-714 (2000)
[Publications] Honda M,: "Regulation of cholesterol biosynthetic pathway in patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome."J Inherit Metab Dis,. 23. 464-474 (2000)
[Publications] Matsuzaki Y,: "Proton irradiation for hepatocellular carcinoma in elderly patients more than 70 years old."J Jap Conference Geriatric Gastroenterol.. 2. 143-148 (2000)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

ウルソデオキシコール酸の発癌抑制の分子生物的機序説明-転写、シグナル伝達より-

Principal Investigator

松崎 靖司 筑波大学, 臨床医学系, 助教授 (50209532)

Research Products

[Publications] Honda A, : "Regulation of 25- and 27-hydroxylation side chain aleavage pathway for cholic acid biosynthesis in humans, rabbits.and mice : assay of enzyme activities by high-resolution gas chromatographymass spectrometry."J Lipid Res,. 41. 442-451 (2000)

[Publications] Itoh S,: "Suppresion of hepatic lesions in a murine graft-versus-host reaction by antibodies against adhesion molecules."J Hepatology,. 32. 587-595 (2000)

[Publications] Itoh S,: "Cytokine profile of liver-infiltrating CD4+T cells separated from murine primary biriary chirrhosis-like hepatic lesions induced by graft-versus-host reaction."J Gastroenterol and Hepatol.. 15. 443-451 (2000)

[Publications] Onoya H,: "Changes in the liver parenchyma after proton beam radiotherapy : cvaliation with MR imaging."Magnetic Resonance Imaging.. 18. 707-714 (2000)

[Publications] Honda M,: "Regulation of cholesterol biosynthetic pathway in patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome."J Inherit Metab Dis,. 23. 464-474 (2000)

[Publications] Matsuzaki Y,: "Proton irradiation for hepatocellular carcinoma in elderly patients more than 70 years old."J Jap Conference Geriatric Gastroenterol.. 2. 143-148 (2000)

松崎靖司筑波大学, 臨床医学系, 助教授 (50209532)