2000 Fiscal Year Annual Research Report
PPARが腸炎において果す役割-マウス実験腸炎の系での解析
| Project/Area Number |
12670460
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
松橋 信行 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (10221590)
|
|---|
| Keywords | PPARγ / 腸炎 / thiazolidine / マウス / DSS / 虚血再灌流 / NF-κB / TNFα |
|---|
| Research Abstract |
PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptorγ)は生体内では脂肪組織と並んで大腸粘膜上皮に強く発現していること、また、その多くの機能の一つとして炎症に対する抑制作用があることが知られているため、腸炎治療薬としての有用性が考えられる。このことを明らかにするため、マウス実験腸炎の系でPPARγを介したシグナルが炎症抑制効果を有するか否かを評価することを目的とした。
マウス虚血再潅流腸管傷害の系で、PPARγリガンドは腸管傷害と、遠隔臓器障害の一つとしての肺傷害を強力に防止することが示され、その機序としてPPARγを介したシグナルがNF-κBの活性化を阻害し、それにより炎症性サイトカインや接着因子の発現が抑制されることが明らかとなった。また、PPARγへテロノックアウトマウスではwild typeに比べて腸管傷害が強く見られた。また、PPARγを介するシグナルが1-2時間という早期に抗炎症作用を発揮するか否かが問われたが、培養細胞系で、PPARγリガンド添加により2時間という早期にIL-1β刺激によるIL-8発現の抑制が確認され、実験的裏づけとなった。
人の腸炎のモデルとして最もよく使われるDextran sulfate sodium(DSS)誘発腸炎の系でもPPARγリガンドは腸管障害を防止し、やはりNF-κBの活性化の阻害による炎症性サイトカインや接着因子の発現抑制が示された。
注目すべきことに、いづれの系でも、リガンドの前投与では傷害が阻止されるが傷害後の投与では抑制作用が認められなかった。このことは、かかる薬剤を腸炎治療薬として考える際に、緩解導入剤としてではなく、緩解維持療法剤としての有用性を示唆すると考えられた。
|
Research Products
(1 results)
