新しいユビキチン結合蛋白による核内受容体転写活性制御と細胞増殖・細胞死

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670473
• Research Institution: GIFU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 白鳥 義宗 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (20313877)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 四童子 好広 県立長崎シーボルト大学, 看護栄養学部, 教授 (00111518) ; 岡野 幸雄 岐阜大学, 医学部, 教授 (10177066) ; 森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 教授 (50174470)
• Keywords: レチノイド / 肝癌 / 化学予防 / クローン除去 / 核内受容体 / アポトーシス / ユビキチン化 / インターフェロン

Research Abstract

我々はレチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、研究を進めてきている。その作用機序をさらに明らかにするために、分化誘導とアポトーシス誘導機序の検討ならびにそれに関連する核内受容体のユビキチン化について研究を進めている。本年度の重要な成績は、以下の通りである
1)関連する核内受容体のひとつであるレチノイドXレセプターがユビキチン化されていることが明らかになった。その過程においてリン酸化が重要な役割を担っていることが明らかになった。
2)分化誘導された肝癌細胞では、次第にカスパーゼの活性化が起こり、アポトーシスが認められるようになる。これは他の選択的な核内受容体リガンドによる組み合わせ実験でも再現できることが明らかになり、複数の核内受容体が関与していることが明らかになった。その組合せには一定のパターンが認められたため、今後はその組合せに関して詳細を検討する必要があるものと思われた。
)非環式レチノイドとインターフェロン(IFN)-βを加えることにより相乗的にアポトーシスの誘導を高めることが出来る。この機序のひとつとして非環式レチノイドが、IFN受容体の膜表面への表出を誘導し、そのシグナルが細胞内に情報伝達され、活性化されていることが明らかになった。
これらの知見は、アポトーシスからすり抜けた癌細胞を再度分化させてアポトーシスに導くという発癌予防の戦略を考えていく上で極めて重要と思われる。

Research Products

• [Publications] Yasuda I: "Acyclic retinoid induces partial differentiation, down-regulates telomerase reverse transcriptase mRNA expression and telomerase activity, and induces apoptosis in human hepatoma-derived cell lines"J Hepatol. 36. 660-671 (2002)
• [Publications] Obora A: "Synergistic induction of apoptosis by acyclic retinoid and interferon-β in human hepatocellular carcinoma cells"Hepatology. 36. 1115-1124 (2002)
• [Publications] Naiki T: "Analysis of gene expression profile induced by hepatocyte nuclear factor 4α in hepatoma cells using an oligonucleotide microarray"J Biol Chem. 277. 14011-14019 (2002)
• [Publications] Adachi S: "Phosphorylation of retinoid X receptor suppresses its ubiquitination in human hepatocellular carcinoma"Hepatology. 35. 332-340 (2002)