2002 Fiscal Year Annual Research Report
慢性膵炎発症におけるCFTRクロライドチャンネルの役割
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12670475
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
成瀬 達 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (50180550)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石黒 洋 名古屋大学, 総合保健体育科学センター, 助手 (90303651)
北川 元二 名古屋大学, 医学部附属病院, 助手 (80262898)
古家 園子 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 助手 (20096952)
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| Keywords | 慢性膵炎 / CFTR / 汗中Cl^-濃度 / 膵HCO_3^-輸送 / 膵導管細胞 / 細胞内電位 / Cl^--HCO_3^-交換 / SLC26蛋白 |
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| Research Abstract |
慢性膵炎の発症に嚢胞線維症の原因遺伝子であるcystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Cl^-チャネルの遺伝子変異が関わっている可能性が欧米で指摘されている。本研究では、昨年までに、(1)欧米人に頻度の高い遺伝子変異は日本人の健常人および慢性膵炎患者には認めなかったが、(2)CFTR機能を評価するために汗中のC1^-濃度を測定したところ、慢性膵炎患者の約半数で60mmol/L以上の異常高値を示したと報告した。そこで、本年度は、全エクソンおよびエクソン-イントロンジャンクションを解析した結果、日本人はmRNAの転写効率を左右する遺伝子多型(イントロン8のポリT配列とTG repeat)が白人とは異なる特有のパターンを示すことがわかった。全エクソンに変異を認めない慢性膵炎患者の鼻粘膜mRNAの解析から、イントロンにおける新しい変異を発見した。
慢性膵炎とCFTR機能異常の関係を調べるため、膵HCO_3^-輸送メカニズムを検討した。単離小葉間膵管における膵導管細胞の細胞内電位を測定し、その解析結果に基づき、セクレチン刺激時の管腔膜を介するHCO_3^-輸送について、管腔内HCO_3^-濃度が低い時にはCl^--HCO_3^-交換体が、高い時にはHCO_3^-チャネルがHCO_3^-輸送を担うというモデルを提唱した。また、CFTRをアフリカツメガエル卵母細胞およびHEK (Human Embryonic Kidney) 293細胞に発現させ、チャネル特性とCl^-/HCO_3^-輸送機能を解析した。膵のHCO_3^-輸送を担うNa^+-H^+交換体、Na^+-HCO_3^-共輸送体、Cl--HCO_3^-交換体(SLC26蛋白)が、CFTRによる調節を受けていることがわかった。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] Naruse S, Kitagawa M, Ishiguro H, Fujiki K, Hayakawa T.: "Cystic fibrosis and related diseases of the pancreas"Best Pract Res Clin Gastroenterol. 16. 511-526 (2002)
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[Publications] Ishiguro H, Kitagawa M, Kondo T, Hayakawa T, Naruse S, et al.: "Membrane potential and bicarbonate secretion in isolated interlobular ducts from guinea-pig pancreas"J Gen Physiol. 120. 617-628 (2002)
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[Publications] Ko SBH, Lee MG, Naruse S, Muallem S, et al.: "A molecular mechanism for aberrant CFTR-dependent HCO^-_3transport in cystic fibrosis"EMBO J. 21. 5662-5672 (2002)
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[Publications] Jin C, Naruse S, Kitagawa M, Ishiguro H, Hayakawa T, et al.: "Motilin regulates interdigestive gastric blood flow in dogs"Gastroenterology. 123. 1578-1587 (2002)
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[Publications] Jin CX, Naruse S, Kitagawa M, Ishiguro H, Kondo T, Hayakawa S, Hayakawa T.: "Pancreatic stone protein of pancreatic calculi in chronic calcified pancreatitis in man"JOP. 3. 54-61 (2002)
