ヒト肝がんより単離した新規のがん遺伝子ガンキリンの機能解析とその臨床応用

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670482
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 東辻 宏明 京都大学, 医学研究科, 助手 (60281094)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤田 潤 京都大学, 医学研究科, 教授 (50173430)
• Keywords: 肝がん / がん遺伝子 / タンパク分解 / プロテアソーム / アポトーシス

Research Abstract

ヒト肝がん組織で過剰発現する遺伝子ガンキリン(アンキリンリピートよりなる蛋白)を単離した。その機能解析により、ガンキリンは、(1) がん遺伝子であること、2) がん抑制遺伝子のRBと結合すること、(3) そのがん化能は、RB蛋白のリン酸化亢進(転写調節)と分解促進(たんぱく分解)という二方向により発揮されること、が判明した(Nature Medicine、2000)。ガンキリンは細胞周期を制御しているCDK4 kinaseと協調、相互作用して、RBタンパクをリン酸化していることがわかった。さらに、26Sプロテアソームの19S調節サブユニットのひとつであるRpt3(S6)サブユニットと複合体を一過性に形成することも判明した(J Biol Chem,2002,in press)。ガンキリンを過剰発現した細胞株では、あるアポトーシス誘導作用をもつがん抑制遺伝子産物(RBタンパク以外の)の分解が促進されていたが、RBタンパクの場合とは異なり、ガンキリンは、そのがん抑制遺伝子産物とは複合体を形成していなかった。しかし、ガンキリンはこのがん抑制遺伝子産物のリン酸化等を抑制し、さらに、細胞内局在を変化させた。次に、ヒト肝がんで発現レベルの上昇しているガンキリン自身の活性をその結合タンパクを過剰発現させて、抑制することができないかということを検討した。酵母の2-hybrid法により、同定したガンキリン結合タンパクはガンキリンのがん化能等を抑制することがわかった。その機序は不明であるが、肝がんでのアンチガンキリン療法の一系となりうる可能性がある。

Research Products

• [Publications] Simon Dawson: "Gankyrin : an ankyrin-repeat oncoprotein interacts with CDk4 kinase and the S6 ATPase of the 26S proteasome"J Biol Chem.. (in press). (2002)
• [Publications] Hiroaki Higashitsuji: "Reduced stability of retinoblastoma protein by gankyrin, an oncogenic ankyrin-repeat protein overexpressed in hepatomas"Nature Medicine. 6. 96-99 (2000)