c-kit遺伝子機能獲得性変異の消化管間葉系細胞のアポトーシスに及ぼす影響

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670483
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 篠村 恭久 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90162619)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 真也 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 清原 達也 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50322178) ; 宮崎 義司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30303960) ; 北村 信次 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
• Keywords: 消化管腫瘍 / 平滑筋腫 / アポトーシス / c-kit / 遺伝子変異

Research Abstract

私共は、消化管間質腫瘍(gastrointestinal stromal tumor,以下GIST)のほとんどに癌原遺伝子である受容体型チロジンキナーゼc-kitの発現がみられ、しかもその多くにc-kit遺伝子の機能獲得性変異がみられることを初めて明らかにした。一方、消化管上皮系腫瘍においてはHB-EGFがオートクラインに作用してEGF受容体を介してbcl-xLなどのアポトーシス抑制分子の発現を誘導してアポトーシス回避に働いていることを明らかにしている。GISTにおいてはc-kit遺伝子の機能獲得性変異が腫瘍のアポトーシス回避に重要な役割を果たしていると考えられるが、c-kitの機能獲得性変異が消化管間葉系細胞のアポトーシスにどのように影響するかは明らかになっていない。本研究の目的は、GISTでみられたc-kit遺伝子変異が消化管細胞のアポトーシスに及ぼす影響を検討し、その機序を明らかにすることである。本研究の遂行にあたり利用可能な消化管間葉系細胞がないため、マウス小腸から消化管平滑筋細胞株を樹立した。この細胞株に正常c-kitおよびc-kitの恒常的活性化が確認できた突然変異を持つc-kit遺伝子を消化管平滑筋細胞株へ導入しトランスフェクタントを作製した。c-kit変異遺伝子を導入したトランスフェクタントは増殖の亢進を示したばかりでなくアポトーシス抵抗性が認められた。今後、このトランスフェクタントを用いてbcl関連分子などアポトーシスの制御に関与する分子の発現を検討し、c-kitを介するアポトーシス抑制機序を明らかにする。

Research Products

• [Publications] S.Kondo,Y.Shinomura,Y.Miyazaki,T.Kiyohara, et al.: "Mutations of the bak gene in human gastric and colorectal cancers."Cancer Research. 60(16). 4828-4830 (2000)
• [Publications] S.Kitamura,S.Kondo,Y.Shinomura,S.Kanayama,Y.Miyazaki, et al.: "Met/HGF receptor modulates bcl-w expression and inhibits apoptosis in human colorectal cancers."British Journal of Cancer. 83(5). 668-673 (2000)
• [Publications] S.Kitamura,S.Kondo,Y.Shinomura,K.Isozaki,S.Kanayama, et al.: "Expression of hepatocyte growth factor and c-met in ulcerative colitis."Inflammation Research. 49(7). 320-324 (2000)
• [Publications] Y.Shinomura: "Expression of c-kit in gastrointestinal stromal tumors."Internal Medicine. 39(11). 869-870 (2000)
• [Publications] M.Sugimachi,T.Kiyohara,Y.Shinomura,Y.Matsuzawa, et al.: "Endogenous endothelin in a rat model of acute colonic mucosal injury."Journal of Gastroenterology and Hepatology. 15. 1125-1131 (2000)
• [Publications] Y.Miyazaki,S.Hiraoka,S.Tsutsui,S.Kitamura,Y.Shinomura, et al.: "Epidermal growth factor receptor mediates the stress-induced expression of its ligands in rat gastric epithelial cells."Gastroenterology. 120(1). 108-116 (2001)