胃粘膜防御機構における概日リズムと松果体ホルモン・メラトニンの役割

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670524
• Research Institution: Nihon University School of Medicine
• Principal Investigator: 加藤 公敏 日本大学, 医学部, 助手 (90204461)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村井 一郎 日本大学, 医学部, 助教授 (10130618) ; 浅井 聡 日本大学, 医学部, 助教授 (80231108)
• Keywords: メラトニン / 松果体 / ストレス潰瘍 / 胃粘膜保護作用 / サーカデイアンリズム / PGE2 / COX

Research Abstract

平成12年に引き続き、メラトニン(ML)の胃粘膜保護作用のメカニズム及び、概日リズムとの関係について検討を行った。ストレスに応答して松果体より分泌されるMLが、胃粘膜に防御的に作用していることが示唆された。また、我々は、MLが末梢性のみならず、中枢性にも、胃粘膜保護作用を示すことを明らかにしたが、この作用は、脳内MLレセプターのIbを介する可能性を示唆した.概日リズムとの関係については、ラットに、明期、暗期に水浸拘束ストレスを与えると、暗期にストレスを与えた群の方が、明期にストレスを与えた群より胃病変は有意に抑制された。この際、胃粘膜prostaglandin(PG)E2産生は、明期ではストレス負荷後低下していたが、暗期では、対照群に比較して低下が抑制され、また、暗期のML濃度は、ストレス負荷前の対照群では、明期の場合よりも有意に高く、胃病変抑制との関連が示唆された。一方、消化管粘膜傷害の修復過程において重要な役割を果たすとされるCOX-2 mRNAの発現は、ストレス負荷後明期および暗期に発現し、病変の多少に関係なくストレス負荷後胃粘膜病変の修復に先立って発現すると考えられ、ストレス負荷後の胃粘膜PGE2の産生抑制を反映した変化と思われた。松果体摘出群では、暗期のストレス負荷後、胃粘膜病変の増悪を認めたが、この増加はMLの大槽内前投与により有意に抑制された。これらによりストレス惹起胃病変の形成やML、PGE2産生、COX2 mRNAの発現に概日リズムが重要な影響を及ぼすことが示唆された。また、健常ボランテイアおよび胃癌、消化性潰瘍患者などにおける血中ML、尿中ML代謝産物濃度の測定を行い、進行胃癌患者における、尿中ML代謝産物濃度の低下を確認したが、これらの生物化学的マーカーとしての有用性について、さらに検討していく予定である。

Research Products

• [Publications] Kato, Asai, Murai, et al.: "Melatonin's gastroprotective and anti-stress roles involve both central and peripheral effects"J Gastroenterol. 36. 91-95 (2001)
• [Publications] Otsuka, Kato, Murai, Asai et al.: "Roles of noctumal melatonin and the pineal gland in modulation of water-immersion restraint stress-induced gastric mucosal lesions in rats"J Pineal Research. 30. 82-86 (2001)
• [Publications] Kato, Murai, Asai, et al.: "The circadian rhythm of melatonin and prostaglandin in modulation of water-immersion restraint stress-induced gastric mucosal lesions in rats"Alim Pharmaceutical & Therapeutics. (In press). (2002)