胃粘膜に誘導されたCOX-2による粘膜保護作用の解析と選択的COX-2阻害剤の影響

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670526
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 三宅 一昌 日本医科大学, 医学部, 助手 (60247012)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂本 長逸 日本医科大学, 医学部, 教授 (30196092)
• Keywords: COX-2 / 選択的COX-2阻害剤 / 胃粘膜傷害 / エタノール / NS398 / インドメタシン

Research Abstract

胃粘膜内に発現させたCOX2と粘膜保護作用との関連を明らかにするとともに,胃粘膜傷害を回避するために開発された選択的COX2阻害剤の胃粘膜に対する安全性を検討した.マウス胃内への酸性化エタノール(60% ethanol in 0.15M HCl)を経口投与することにより,胃粘膜内にCOX2蛋白を発現させた。COX-2の発現は、正常胃粘膜ではほとんどみられず、酸性化エタノールによるびらん周囲の間質系細胞(線維芽細胞、単核球)を中心にみられた.さらに経時的観察では,24時間後にCOX2蛋白発現のピークがみられた。
マウスに酸性化エタノール0.15mlを経口投与し,最もCOX2蛋白が発現すると考えられる24時間後に,95%エタノール0.1mlを経口投与した群と,同様の処置に加え酸性化エタノール投与後,選択的COX-2阻害剤(NS398,20mg/kg)を腹腔内投与した群およびインドメタシン(10mg/kg)を腹腔内投与した群に分ける.いずれの群ともに95%エタノール投与後,1時間後の胃粘膜障害を,肉眼的および病理組織学的手法により比較検討した.
酸性化エタノールによりCOX-2が誘導された胃粘膜では,NS398により,その後の95%エタノールによる粘膜傷害が助長される。一方,COX-2が誘導されていない正常胃粘膜では,NS398は95%エタノールの胃粘膜傷害に影響を与えなかった。またCOX-1および2両者を阻害するインドメタシンは,COX-2が誘導された胃粘膜ばかりでなく、正常胃粘膜においても,95%エタノールによる胃粘膜傷害を増悪した。
従来のNSAIDに比べ、選択的COX-2阻害剤は胃粘膜傷害が少なく、安全性が高いと考えられているが、COX-2が発現した、粘膜傷害を有する症例では、治癒が遷延する可能性があるばかりでなく、粘膜傷害が増悪する可能性もあることが示唆された.

Research Products

• [Publications] Miyake K., Tsukui T. et al.: "Irritant-induced cyclooxygenase-2 is incolved in the defeuse mechanism of the gastric mucosa in mice"J Gastroentcrol. 37・3(In press). (2002)
• [Publications] Miyake K., Tsukui T. et al.: "Effect of acid suppression therapy on development of gastric erosions after cure of Helicobacter pylori infection"Aliment Pharmacol Ther. (In press). (2002)
• [Publications] Futagami S., Miyake K. et al.: "Inhibition of helicobacter pylori-induced COX-2 agravates NSAID-caused gastric damage in Mongolian gerbils"Aliment Pharmacol Ther. (In press). (2002)
• [Publications] Tsukui T., Miyake K. et al.: "Aging increases and duodenal ulcer reduces the risk for intestinal metaplasia of the gastric corpus in Japanese patients with dyspepsia"Journal of Gastroenterology and Hepatology. 16. 15-21 (2001)
• [Publications] Tatsuguchi A., Miyake K. et al.: "Localisation of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in Helicobacter pylori related gastritis and gastric ulcer tissues in humans"Gut. 46(6). 782-789 (2000)
• [Publications] Tatsuguchi A., Miyake K. et al.: "Induction of cyclooxygenase-2 in mesothelial cells in peritonitis caused by perforated ulcers-an immunohistochemical study in humans"Aliment Pharmacol Ther. 14(Suppl 1). 58-63 (2000)
• [Publications] 三宅一昌, 坂本長逸: "症例から学ぶ胃の病理 9.消化性潰瘍総論と特殊胃潰瘍"Modem physician. 1461-1465 (2001)