呼吸器系異型上皮における染色体・癌関連遺伝子異常の解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670562
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 中西 洋一 九州大学, 医学研究院, 助教授 (20172356)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原 信之 九州大学, 医学研究院, 教授 (90038802)
• Keywords: 異型上皮 / 遺伝子 / 染色体 / p53 / LOH / 発癌 / FHIT / K-ras

Research Abstract

(1)呼吸器領域(気管支上皮・肺胞上皮)の上皮異型と染色体・がん関連遺伝子の異常は相関するか、(2)癌患者と非癌患者にみられる上皮異型は、分子生物学的に同じものかといった疑問に対する解答を得るために、経気管支生検(TBB)によって得られた異型上皮について、分子生物学的検討を加えた。TBB標本において、気道上皮異型が認められるものを抽出し、異型の程度に応じて、hyperplasia,metaplasia,dysplasiaに分類した。異型上皮のみをマイクロダイセクション法によって単離後、DNAを抽出して検討した。これまでに解析することができたのは、3p14.2(FHIT)、3p21.3、9p22についてのLOHである。また、p53、PCNA、p21の発現とアポトーシスの関連について検討した。
3p14.2はhyperplasiaの段階で全症例の20.4%に認められ、異型の程度との関連はなかった。一方、これが認められたのは喫煙者に限られていた。すなわち、FHITの異常は喫煙と関連が高く、肺発癌の早期に出現することが示唆された。一方、3p21.3と9p22のLOHについては、異型の程度が高くなるにつれてその頻度が増加していた。興味深いことに、これらのLOHが認められた症例は、基礎疾患として肺癌を有する者と、特発性間質性肺炎(IIP)を有する者に限られていた。IIP患者に高頻度に肺癌が合併する理由を染色体レベルで説明する成績であると考えられた。
以前我々は、気道異型上皮は高頻度にp53蛋白を発現し、その大半は野生型であることを報告した。今回の検討では、p53の発現と有意に相関したのはPCNAのみであり、p21の発現とアポトーシスは相関しなかった。気道上皮細胞を利用したin vitroの実験系より、煙草関連発癌物質はp53蛋白の発現を誘導するものの、p21のユビキチン化によって細胞周期停止のシグナルが停止するとの結果を得ており、TBB標本による検討結果も、この現象にもとづくものと考えられた。
現在までの検討結果から、(1)病理学的に上皮異型と診断される変化においては、種々の染色体異常がみられること、(2)同様の形態学的変化であっても、癌患者やIIP患者では他の良性疾患より高い頻度でこれらの異常が見られることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Y Nakanishi,X-H Pei,K Takayama et al.: "Polycyclic aromatic hydrocarbon carcinogens increase ubiquitination of p21 protein following the stabilization of p53 and the expression of p21."American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 22. 747-754 (2000)