血管内皮細胞におけるビオプテリン調節と一酸化窒素合成酵素活性との相関

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670689
• Research Institution: Dokkyo University School of Medicine
• Principal Investigator: 服部 良之 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (10164873)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 笠井 貴久男 獨協医科大学, 医学部, 教授 (90049239)
• Keywords: テトラヒドロビオプテリン / 一酸化窒素合成酵素 / スタチン

Research Abstract

HMG-CoA還元酵素阻害剤(statin)のコレステロール低下作用以外の血管生物学的好影響として、血管内皮細胞のeNOS活性の上昇を挙げることができる。StatinはeNOSのmRNAのstabilityの上昇により、その活性化を促進すると考えられている。一方、NOSのcofactorであるtetrahydrobiopterin(BH4)に関しては、suboptomalな濃度ではeNOSによるNO産生が低下しuncouplingによるO_<2->やH_2O_2の産生が増加すること、また、その補充が内皮機能に好ましい影響を与えていることが様々な状態で報告されている。そこで、statinのBH4代謝に与える彰響を検討した。
cerivastatinは0.1から3.0μMの濃度でGTPCHおよびeNOSのmRNAレベルを上昇させた。このとき細胞内BH4濃度はcerivastatinの濃度依存的に上昇した。また、cerivastatinは細胞内BH2(+biopterin)の濃度にはほぼ変化を与えずBH4濃度を上昇させ、BH4/BH2の明らかな上昇が認められた。cerivasatatinのmRNAのstabilityに対する検討では、GTPCH mRNAはstatinの有無に関わらず約1.5時間の半減期で減少したが、eNOS mRANは8時間まで徐々に減少が認められ、一方statin存在下ではそのレベルに変化が認められなかった。cerivastatinによるGTPCHおよびeNOS mRNAの上昇はともにメバロン酸およびゲラニルゲラニルピロリン酸によって消失した。TNFαによってGTPCH mRNAは強く誘導され、eNOS mRNAは減少するが、このときもcervastatinは両mRNAレベルをupregulateした。
血管内皮細胞においてstatinはGTPCH mRNA誘導を介してBH4レベルを上昇させ、eNOSによるNO産生に好ましい条件を与えると考えられた。