Bach2転写因子によるリンパ球分化の分子機構と臨床的解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670721
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 伊藤 悦朗 弘前大学, 医学部, 教授 (20168339)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土岐 力 弘前大学, 医学部, 助手 (50195731)
• Keywords: Bach2 / cncファミリー / B細胞 / 転写因子

Research Abstract

Bach2因子が造血幹細胞のB細胞への分化にどのよう役割を果たしているかを明らかにし、さらにBach2遺伝子の異常がB細胞性悪性腫瘍の病因や悪性度を規定する原因となっているかどうかを明らかにすることである。Bach2因子の下流にあり、Bach2により負に制御されている標的遺伝子の候補を2つ(Bcl-2ファミリーのメンバーA1とIL-12のホモローグEBI3遺伝子)をマイクロアレイ法により同定しした。A1遺伝子とEBI遺伝子を単離し、プロモーターの機能解析を行った結果、本年度は以下のことが明らかとなった。
1.Bach2によるA1遺伝子の転写制御。
Bach2がA1の発現を直接制御している可能性を、electophoretic mobility shift assay(EMSA)およびプロモーター機能解析によって検索した。EMSAの結果、Bach2とMAFKのヘテロ二量体が結合するNF-E2配列類似の塩基配列がA1遺伝子上に二つ存在することが明らかとなった。一過性の遺伝子導入実験の結果、その内の5'上流域に存在するNF-E2配列を介してBach2がA1遺伝子の発現を抑制していることが明らかとなった。Bach2によりこれらのプロモーター活性が抑制されることを見い出した。
2.Bach2によるEBI3遺伝子の転写制御。
一過性の遺伝子導入実験により、解析を進めた。EBI3遺伝子のプロモータールシフェラーゼ・コンストラクトは、B細胞に導入した時、Bach2によりそのプロモーター活性が抑制された。しかし、線維芽細胞に導入した場合は、Bach2による転写抑制効果は認められなかった。この結果より、EB13遺伝子のプロモーターには、組織特異的にBach2による負の転写制御を受けるユニークな仕組みがあることが推定される。現在、その詳細な分子機構を解析中である。

Research Products

• [Publications] Kanezaki R: "Transcription factor BACH1 is recruited to nucleus by its novel alternative spliced isoform"J. Biol. Chem.. 276. 7278-7284 (2001)
• [Publications] Sun J.: "Promoter of mouse transcription repressor bach1 is regulated by Sp-1 and trans-activated by Bach1"J Biochem.(Tokyo). 130. 385-392 (2001)
• [Publications] Taketani T.: "The HOXD11 gene is fused to the NUP98 gene in acute myeloid leukemia with t(2 ; 11)(q31 ; p15)"Cancer Res.. 62. 33-37 (2002)
• [Publications] Yamamoto K.: "Marginal decrease in mortality rate marked increase in incidence rate for neuroblastoma in children in 5 years of age as a result of screening"J. Clin. Oncol.. (in press).
• [Publications] Tanji K.: "Desferrixamine, an iron chelator, upregulates cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin production in a human macrophage cell line"Biochim Biophys Acta.. 26. 227-235 (2001)