小児疾患における炎症担当細胞の機能亢進と細胞寿命調節:その臨床的意義に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670738
• Research Institution: Shinshu University School of Medicine
• Principal Investigator: 安井 耕三 信州大学, 医学部・小児科, 助教授 (90200493)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上松 一永 信州大学, 大学院・移植免疫, 助教授 (60262721)
• Keywords: 好中球 / 炎症 / 細胞内情報伝達 / 単球 / アポトーシス / 喘息 / テオフィリン

Research Abstract

多くの炎症性疾患の病理学的背景にはリンパ球を中心とした免疫反応以外に顆粒球細胞・単球の機能亢進とそれによる組織傷害が深く関与していることが明らかにされてきた.これら炎症担当細胞は機能を営んだのち,速やかに消滅する(アポトーシス)がこのことは炎症の終息のうえで重要な生体反応である.逆に言えば速やかなアポトーシスの誘導が,炎症の終息に重要な生体反応であろう.本研究では,生体における組織障害のメカニズム,とくに顆粒球の生物活性蛋白・活性酸素・細胞外マトリックスの産生とその制御に注目するとともに,炎症担当細胞のアポトーシスとの関連性を,分子生物学的手法を使用して明らかにし,病態に応じた組織傷害や炎症の慢性化に対する予防法ならびに治療法を理論的に確立することを目的とした.
研究の結果,とくに気管支喘息治療薬であるテオフィリンの顆粒球アポトーシス・機能に与える影響において,テオフィリンのphosphodiesterase inhibitor以外の機序による顆粒球アポトーシス誘導作用・機能修飾作用を見い出した.好酸球においてはPDE inhibitionにより細胞内cAMPが上昇し,Bc1-2の発現が抑制されmRNAまたは蛋白合成レベルが抑えられる機序が推察されたが,好中球のアポトーシスにおいてはアデノシン-アンタゴニスチックな作用が働いており,細胞により抑制機序の差異が観察された。これらの結果はテオフィリンの抗炎症薬的側面を実証し,喘息治療における同薬剤の使用妥当性を支持するものである.また好中球の細胞寿命延長に関連した酵素活性としてPI3Kの関与を証明し,GM-CSFとの関連を示した.

Research Products

• [Publications] 安井耕三: "喘息症状の軽快に伴い睡眠障害に改善がみられた小児気管支喘息の1例"小児科診療. 63. 467-469 (2000)
• [Publications] 安井耕三, 小宮山淳: "SIRSの抗サイトカイン療法"小児内科. 32. 1156-1159 (2000)
• [Publications] 安井耕三: "顆粒球輸注,感染症"小児科. 41. 1136-1140 (2000)
• [Publications] 安井耕三: "小児の不明熱とリウマチ性疾患"Progress in Medicine. 21. 865-867 (2001)
• [Publications] 安井耕三: "小児リウマチ性疾患とTh1/Th2バランス,サイトカイン"小児内科. 33. 774-777 (2001)
• [Publications] 安井耕三: "抗炎症性サイトカイン療法の臨床"小児科. 42. 1406-1410 (2001)
• [Publications] Yasui K et al.: "Theophylline induces neutrophil apoptosis through adenosine A2A receptor antagonism"J Leukoc Biol. 67. 529-535 (2000)
• [Publications] Sawai T et al.: "Thrombopoietin enhances neutrophil production by bone marrow hematopoietic progenitors with the aid of stem cell factor in congenital neutropenia"J Leukoc Biol. 68. 137-143 (2000)
• [Publications] Yasui K et al.: "Theophylline's effects on human eosinophil functions : comparative study with neutrophil functions"J Leukoc Biol. 68. 194-200 (2000)
• [Publications] Yasui K, Komiyama A: "Roles of phosphatidylinositol 3-kinase and phospholipase D in temporal activation for superoxide production in FMLP-stimulated human neutrophils"Cell Biochem Funct. 19. 43-50 (2001)
• [Publications] Shinozaki K, Yasui K et al.: "Direct B/B-cell interactions in immunoglobulin synthesis"Clin Exp Immunol. 124. 386-391 (2001)
• [Publications] Mwamtemi H et al.: "An increase in circulating mast cell colony forming cells in asthma"J Immunol. 166. 4672-4677 (2001)
• [Publications] Yasui K, Komiyama A: "New clinical applications of xanthine derivatives : Modulatory actions on leukocyte survival and functions"Int J Hematol. 73. 87-92 (2001)
• [Publications] Nagumo H et al.: "The different process of class switching and somatic hypermutation ; a novel analysis by CD 27 (-) naive B cells"Blood. 99. 567-575 (2001)
• [Publications] Yamada S, Yasui K et al.: "Detection of neutrophil associated immunoglobulin (NAlg) using flow cytometry in autoimmune neutropenia in infancy"Pediatr Int. (in press). (2002)
• [Publications] Shinozaki K, Yasui K et al.: "Familial mediterranean fever in two Japanese families"J Rheumatol. (in press). (2002)