糸球体腎炎におけるインテグリンを介したMAPキナーゼシグナリングの役割解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670756
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 香美 祥二 徳島大学, 医学部・附属病院, 講師 (00224337)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黒田 泰弘 徳島大学, 医学部, 教授 (20035471)
• Keywords: インテグリン / ECMリモデリング / ERKシグナル / 糸球体硬化

Research Abstract

進行する腎炎の特徴である糸球体メサンギウム細胞(MC)の増殖や細胞外基質の蓄積を制御するために、MCが発現するβ1-インテグリン(IG)ファミリーの細胞外基質(ECM)結合により発生する細胞内シグナル伝達機構(MAPキナーゼファミリー経路)を分析し腎炎進行機序の解明を行った。
1.培養MCが発現するα1β1IGを介したコラーゲン(COL)基質リモデリングにおける細胞内MAPキナーゼ(MAPK/ERK)ファミリー経路の解析
Cell proliferation assay, Adhesion assay, Migration assay, Collagen gel contraction assayにより、糸球体MCのα1β1IGより発生するERK-AP-1シグナル経路が進行性腎炎に見られる異常COLリモデリング反応に重要であることが判明した。また、この反応は、IG機能阻害抗α1β1IG抗体、ERK阻害剤、ドミナントネガティブAP-1cDNAベクター(TAM67)投与により抑制された。
2.MAPK経路阻害ドミナントネガティブcDNAベクターやシグナル伝達阻害剤投与によるラット実験腎炎の細胞内MAPK経路の阻害と腎炎抑制効果の検討
ラット抗Thy-1腎炎は進行性腎炎に見られるECMの異常リモデリング像を呈する腎炎モデルである。この腎炎を用いてα1β1IGより発生するMAPKシグナル伝達の阻害を試みた。α1β1IG機能阻害抗体を左腎動脈より投与したところ、腎炎に見られる細胞増殖や異常ECMリモデリングがコントロールIgG投与に比べて改善した。

Research Products

• [Publications] Shuji Kondo: "Role of mast cell tryptase in renal interstitial fibrosis"J Am Soc Nephrol. 12. 1668-1676 (2001)
• [Publications] Shoji Kagami: "Requirement for tyrosine kinase-ERK1/2 signaling in α1β1 integrinmediated collagen matrix remodeling by rat mesangial cells"Exp Cell Res. 268. 274-283 (2001)
• [Publications] Maki Urushihara: "Glomerular distribution and gekationolytic activity of metalloproteinases in human glomerulonephritis"Nephrol Dial Transplant. (in press). (2002)