血小板トロンボキサン不応症の病因解析と病型分類の確立

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670978
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 布施 一郎 新潟大学, 医学部・附属病院, 助教授 (90242429)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鳥羽 健 新潟大学, 医学部・附属病院, 講師 (60313540) ; 古川 達雄 新潟大学, 医学部・附属病院, 助教授 (00272849)
• Keywords: platelet dysfunction / thromboxane A2 / thromboxane receptor / signal transduction

Research Abstract

トロンボキサンA2(TXA2)は生体における最も強力な血小板凝集惹起物質の一つであり、血小板放出反応、二次凝集の発現に重要な役割を果たしている。申請者らはTXA2とは正常に結合するが血小板凝集が惹起されない血小板機能異常症をトロンボキサン不応症と命名し、以前よりその病因及び病態解析を行ってきた。その結果、本症はトロンボキサン受容体の異常によりphospholipase C(PLC)への刺激伝達が障害されるもの(Bood 81:994, 1993, J Clin Invest 94:1662, 1994、Thromb Haemost 76:1080, 1996)のほか、未だ病因が明らかでないものとして、PLC活性化とCa動員までは正常に惹起されるもの(Acta HaematolJPN 52:278, 1989)、受容体の構造異常がないにもかかわらずPLC活性化が惹起されないもの(Gq蛋白の異常?、未発表)など病因が多様であることが判明した。申請者らは、前者のうち、トロンボキサン受容体のArg60→Leuの変異によって生ずるPLCへの刺激伝達障害に基づく病型をhomozygote例とheterozygote例について既に明らかにしているが、新たな病型として、Ca ionophoreによる凝集が惹起されない病型を見いだした。これらの症例(3例)は、トロンボキサン受容体の異常はなく、PLCの活性化や細胞内Ca動員も正常であり、47K及び20K蛋白の燐酸化も正常であることから、これらの蛋白燐酸化以降のシグナル伝達が障害されているものと考えられBritish Jounal of Haematologyに報告した。また、新しいタイプのADP受容体として注目を集めているP2Y_<12>の異常でも同様の病態が起こる可能性があることから、細胞内cAMPの動態を調べ、この異常ではないことを、同じくBritish Jounal of Haematologyに報告した。

Research Products

• [Publications] Fuse I: "Pathogenesis of a bleeding disorder characterized by platelet unresponsiveness to thromboxane A_2"Seminars in Thrombosis and Haemostasis. 26. 43-45 (2000)
• [Publications] Fuse I: "Arg^<60> to Leu mutation in the first cytoplasmic loop of the platelet TXA_2 receptor (TXR) is not essential for mediating inhibitory coupling between the receptor and adenylyl cyclase"Acta Haemtologica. 104. 95-98 (2001)
• [Publications] Fuse I: "Pathogenetic analysis of three cases with a bleeding disorder characterized by defective platelet aggregation induced by Ca^<2+> ionophores"British Journal of Haematology. 112. 603-608 (2001)
• [Publications] Fuse I: "Patients with congenital abnormality of platelet aggregation induced by Ca2+ ionophores may have a defect of the platelet P2Y12 receptor for ADP"British Journal of Haematology. 115. 483-487 (2001)
• [Publications] 布施一郎: "血小板刺激伝達系異常症-トロンボキサン受容体異常症"日本血栓止血学会誌. 11. 554-558 (2000)